胃肠道间质瘤(GIST)是最常见的胃肠道间质肿瘤。GIST通常含有致癌功能获得性KIT(~85%)或PDGFRA(~5-10%)突变，这些突变对GIST的增殖和生存至关重要，这一点在晚期GIST患者靶向KIT/PDGFRA抑制的显著临床反应中得到了强调。致癌性KIT或PDGFRA酪氨酸激酶突变是大多数gist中引人注目的治疗靶点。大多数不能手术的GIST患者接受KIT/PDGFRA小分子药物治疗，如一线-伊马替尼，二线-舒尼替尼，或三线-瑞非尼，已实现疾病稳定。然而，随着时间的推移，相当大比例的患者对这些抑制剂产生耐药性，最终经历疾病进展。

图1所示。在不依赖KIT的gist中，组成性KIT致癌信号被依赖于细胞周期蛋白D1的程序所取代。KIT蛋白表达缺失伴随着PRKCQ表达沉默。Cyclin D1的诱导受PRKCQ、JUN和Hippo通路/YAP-TAZ的协同调节，通过Rb失活和p27抑制导致细胞增殖。

由于伊马替尼耐药的继发性KIT/PDGFRA激酶结构域突变，这些临床进展的GIST亚克隆通常仍然依赖KIT/PDGFRA。工具包基因组扩增，或替代激酶癌蛋白的激活。然而，伊马替尼耐药GIST的一个特别具有挑战性的子集(~10%)是新的kit不依赖的，如工具包转录沉默，即使在继续存在的原始工具包基因突变。

我们确定了一个总体的转化机制，这是GIST的KIT独立子集所特有的，其中组成的KIT/PDGFRA致癌信号被细胞周期蛋白D1依赖程序所取代，这些程序由PRKCQ、JUN和Hippo途径协调调节(图1)。我们首先开发了等基因GIST系，其中亲本形式依赖KIT癌蛋白，而亚系则失去KIT癌蛋白表达。伴有GIST生物标志物蛋白激酶C-θ (PRKCQ)的显著下调表达。PRKCQ是GIST的诊断性生物标志物。重要的是，PRKCQ被KIT酪氨酸磷酸化，PRKCQ正调控KIT的表达，并且PRKCQ和KIT在GIST细胞中共表达。KIT蛋白表达缺失伴随着PRKCQ表达沉默。全转录组测序显示极低CCND1转录本在kit依赖的GIST细胞系中表达，而CCND1在kit阴性和kit独立的亚系中大量表达。与依赖KIT的亲代gist相比，qRT-PCR和免疫印迹分析显示，与KIT依赖的亲代gist相比，KIT独立的gist中CCND1和JUN过表达，KIT和PRKCQ下调。在kit非依赖性gist中，Cyclin D1抑制伴随着抗增殖作用，这些抗增殖反应与Rb激活和p27 CDK抑制剂上调有关。相比之下，在kit依赖的gist中，cyclin D1沉默对Rb磷酸化的影响很小或没有影响，对细胞增殖或凋亡没有影响。此外，JUN抑制可显著抑制kit非依赖型GIST中cyclin D1的表达和GIST的增殖，而对kit依赖型GIST无明显抑制作用。kit非依赖性gist的转录组谱也显示了Hippo通路效应物的显著上调，包括CCND1、CYR61、CTGF、AXL、ANKRD1和DKK1。通过YAP和TAZ的敲低以及使用Hippo抑制剂verteporfin，进一步的研究表明，Hippo通路在kit不依赖的GIST细胞系中调节cyclin D1的表达和细胞生长(图1)。

总之，我们的结果支持图1中描述的模型。这些新发现强调了PRKCQ、JUN、Hippo和cyclin D1在gist中作为致癌介质的作用，这些介质在tki治疗期间已转变为kit独立状态。这些途径的抑制剂可以有效地治疗这些现在无法治愈的肿瘤。

Wen-Bin欧
浙江理工大学生命科学与医学学院，浙江省蚕生物反应器与生物医学重点实验室，浙江杭州

出版

细胞周期蛋白D1是胃肠道间质瘤kit独立性的中介
欧文博，倪宁，左瑞，庄伟，朱俊杰，Kyriazoglou A，吴丹，Eilers G, Demetri GD，邱辉，李波，Marino-Enriquez A, Fletcher JA
Oncogene, 2019年9月

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