一般来说，抗生素疗法使用单一抗生素来对抗敏感细菌。

抗结核治疗的标准包括四种抗菌药物，它们在结核分枝杆菌结核感染的初始阶段具有不同的活性模式。

因此，抗结核治疗结合了不同的药物，以确保一种安全的抗菌治疗，通过结合具有附加效应的药物来减少潜在的耐药性。由于使用的药物数量有限，人们一直在努力寻找具有新型抗菌作用的药物。

与单一药物的抗菌治疗类似，结核病的治疗也可以通过使用少量的储备抗生素来实现。氯法齐明作为另一种药物，在麻风病的治疗中也有广泛的应用。

展望新药开发?

我们合成了一种新的1,4-二氢吡啶，它与传统的1,4-二氢吡啶不同，在分子支架上有氮取代，没有甲基取代，与传统的1,4-二氢吡啶相比，它具有不期望的药理活性。

新提出的化合物可以在简单的一锅反应中获得，即在酒精加热条件下和醋酸催化条件下将反应中的化合物混合在一个反应烧瓶中。在一个步骤中产生了目标化合物，也在一个步骤中纯化了它们这意味着一个有利的化合物途径省去了几个连续的反应步骤最后的化合物纯化对以后的生产有吸引力。

为了更深入地了解分枝杆菌的潜在活性，在固定浓度的化合物筛选中，研究了取代基效应对分枝杆菌生长抑制活性的影响。在分子支架的4-苯基残基的3位或氮苯基残基的4位上添加了有利的甲氧基取代基。

展望新型药物增强活动?

抗菌药物活性的增强剂是罕见的。这种增强剂对治疗非常有利，因为使用较低的药物浓度将减少耐药性发展的风险。介导抗菌药物耐药的重要靶结构是跨膜外排泵，它将药物作为底物运输出细胞，从而使细胞内治疗的有效药物水平不再达到。在抑制这种外排泵活性的情况下，外排泵介导的阻力将被成功地对抗。

经典的1,4-二氢吡啶已被确定为人体外排泵p -糖蛋白的抑制剂。我们在细胞系模型中评估了我们的新化合物作为p -糖蛋白抑制剂，对p -糖蛋白的特殊抑制具有敏感性，并确定了这种活性。

在抑制类似p糖蛋白的分枝杆菌外排泵的情况下，我们的化合物的应用将有利于使用抗结核药物作为该外排泵的底物。氯法齐明是一种已知的p -糖蛋白底物，因此它被用来研究一种药物增强活性，通过使用我们的化合物作为这种相关外排泵的抑制剂。

从我们所研究的化合物中，我们使用了具有p -糖蛋白抑制作用而实际上没有分枝杆菌生长抑制作用的化合物。两种对p糖蛋白抑制较低的化合物对氯法齐明药物的分枝杆菌生长抑制作用增强了44%。具有较高p -糖蛋白抑制活性的化合物导致氯法齐明生长抑制增加55%。另一种具有较低分枝杆菌生长抑制作用和较低p糖蛋白抑制作用的化合物在相似程度上增加了氯法齐明的生长抑制作用。

我们鉴定出一种具有分枝杆菌生长抑制活性的新型化合物，能够增加氯法齐明的活性。因此，它们表现出双重抑制价值，通过增强各自的抗结核药物活性来预防或对抗耐药性的发展。

丽莎·塞茨，安德烈亚斯·希尔格罗斯
官方manbetx手机版德国Halle-Wittenberg马丁·路德大学药学院药物开发研究小组

出版

双作用非经典1,4-二氢吡啶促进氯法齐明抗结核活性的研究
Fabian Lentz, Norbert Reiling, Gabriella Spengler, Annamária Kincses, Andrea Csonka, Joseph Molnár, Andreas Hilgeroth
2019年8月8日

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