肌纤原性肌病(MFM)是一组罕见的遗传性疾病，引起骨骼肌和心肌无力。据报道，横纹肌中高度表达的bcl2相关的凋亡基因3 (Bag3)蛋白突变可导致一种特别严重的MFM。作为一种小的热休克蛋白，Bag3的功能是维持肌肉细胞内的结构支持和蛋白质质量控制过程。相反，突变的Bag3通过未知的机制导致进行性心脏和骨骼肌无力。迄今为止，已经报道了10多种Bag3突变导致MFM，其中许多具有影响心肌的特别严重的表型。最常见的Bag3突变是脯氨酸-209-亮氨酸(P209L)突变，它会导致严重的儿童期MFM并发心肌病。为了描述Bag3 P209L突变如何导致患者心肌病，我们建立了一种转基因小鼠模型(Bag3-P209L Tg+小鼠)，在心肌细胞中只表达人Bag3-P209L。

图1所示。人Bag3-P209L表达对Bag3-P209L Tg+小鼠心肌细胞的影响。A.正常、健康的心肌细胞显示健康的线粒体和野生型Bag3的适当胞质定位，未检测到前淀粉样蛋白低聚物(PAOs)。B.在12月龄时，表达Bag3- p209l的心肌细胞表现为心肌细胞肥大，成纤维细胞面积(数量和/或大小)增加，野生型Bag3水平降低，线粒体碎片化增加(线粒体变小)，PAOs，成纤维细胞存在增加，收缩/舒张心功能障碍(心力衰竭)表型。

这些Bag3-P209L Tg+小鼠在8个月大时开始表现出心功能障碍，在12个月大时心脏功能逐渐下降，但没有任何死亡。在细胞水平上，我们发现了与已知心脏衰竭特征一致的缺陷和重塑，包括心肌细胞增大(肥大)、线粒体功能障碍、代谢改变和心脏成纤维细胞存在增加(图1)。此外，我们发现在Bag3- p209l Tg+小鼠中，在突变Bag3存在时，正常Bag3下调。总的来说，这些数据揭示了与人类疾病相当的扩张型心肌病表型。

我们对MFM患者中已知遗传原因(包括Bag3-P209L突变)导致心肌病的机制知之甚少。这些疾病的一个共同特征是肌肉细胞内存在错误折叠的蛋白质，称为前淀粉样蛋白低聚物(PAOs)。PAOs是细胞内形成大聚集体的可溶性错误折叠中间体。实验和临床证据表明，PAOs具有细胞毒性(损伤和杀死细胞)，在机制上促进了常见神经退行性疾病的病理生理，包括阿尔茨海默病和帕金森病。在我们的研究中，我们发现突变体Bag3-P209L在一岁时在心肌细胞中表达并积聚形成PAOs。因此，我们假设心脏Bag3-P209L PAOs在机制上引起心功能障碍的进行性发展，与阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的潜在机制相似，其中PAOs直接诱导神经元功能障碍和死亡。

在神经退行性疾病的发病机制中，PAOs被假设激活p38 MAPK信号，引发细胞损伤和死亡。抑制p38已显示出逆转神经元蛋白毒性的治疗潜力，包括p38抑制剂，目前正在临床试验中用于治疗阿尔茨海默病(clinicaltrials.gov标识符:NCT02423200, NCT02423122)。我们假设p38在Bag3-P209L Tg+小鼠的心脏中增加，以驱动心肌细胞损伤和心肌病的发生。当我们在一岁时询问Bag3-P209L Tg+心脏时，我们发现p38显著激活，同时体内收缩和舒张功能障碍。这使得我们在Bag3-P209L Tg+小鼠中提出了一种疾病模型，该模型与神经退行性疾病的明确发病机制相似(图2)。Bag3-P209L在心肌细胞内错误折叠导致PAO形成，随后激活的p38增加。激活p38的增加导致肌肉细胞死亡和心功能障碍。此外，Bag3-P209L可能直接与p38相互作用，增加活化的p38水平，促进疾病持续进展。

图2所示。提出心肌细胞内Bag3-P209L突变引起心肌病的机制。a . P209L突变是导致Bag3结构中单个氨基酸改变的点突变。B. Bag3-P209L表达导致心肌细胞内PAO形成。细胞毒性PAOs通过激活p38的增加激活应激信号，导致细胞死亡和心功能障碍。

这些发现表征了bag3相关MFM的第一个临床前模型，并确定了导致Bag3-P209L突变导致疾病的潜在机制。重要的是，这些数据确定p38是目前尚无治疗方法的bag3相关MFMs的治疗干预的潜在靶点。

山姆伊顿^1，2，蒙特·s·威利斯^1，2
1病理与检验医学系血管生物学综合训练计划，
北卡罗来纳大学，教堂山，北卡罗来纳州，美国
²美国北卡罗来纳大学教堂山分校药学系

出版

心肌细胞特异性人bcl2 -相关Anthanogene 3 P209L表达诱导线粒体断裂、bcl2 -相关Anthanogene 3单倍性不足并激活p38信号传导
Quintana MT, Parry TL, He J, Yates CC, Sidorova TN, Murray KT, Bain JR, Newgard CB, Muehlbauer MJ, Eaton SC, Hishiya A, Takayama S, Willis MS
2016年8月

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