大脑皮层的发育是一个受到严格调控的过程，依赖于最终产生神经元的祖细胞的分裂，然后这些神经元会迁移到发育中的皮层中找到合适的位置。某些遗传条件和环境因素会干扰皮质发育，导致严重的皮质畸形，如小头畸形(“小脑”)、无脑畸形(“光滑的大脑”)或异位(异常定位的神经元)，与智力残疾和癫痫有关。了解皮层发育的不同步骤(细胞增殖、神经元分化、迁移、突触形成和电路建立)对于阐明这些严重脑部疾病的机制是至关重要的。

图1所示。重新使用并改编自Uzquiano等人，2019,Cell Reports (Cell Press)的图面板。

遗传学研究表明，细胞骨架基因的突变影响皮层发育的不同步骤，包括神经元祖细胞行为和神经元迁移。其中一个基因，EML1,编码与微管细胞骨架结合的“棘皮-微管相关蛋白1”。EML1突变现在已经确定在六个家庭表现严重皮质下异位，胼胝体异常和大头畸形。伴随着第一批到场家庭的身份EML1突变，我们的特征是自发产生的Eml1突变小鼠，也表现为皮层下异位。只有罕见的模型，这种畸形已被描述和EML1仍然是唯一已知的在啮齿动物和人类中引起这种病理的基因之一。因此,Eml1突变小鼠是研究异位起源机制的一个独特切入点。

从大脑皮层发育的早期开始，Eml1-突变小鼠显示错位的神经元祖细胞，在正常增殖区外分裂。我们专注于了解哪些亚细胞过程由于Eml1丢失而受阻，可能促使这些祖细胞离开生发区并在皮层的其他区域分裂。

中心体和初级纤毛是基于微管的亚细胞结构，已知控制祖细胞行为的几个方面，包括细胞周期动力学和极性维持。通过共聚焦和电镜分析，我们发现，在皮层发育的早期阶段，这些微管结构数量减少，在大脑皮层中发生异常Eml1突变体祖细胞定位于生发区。此外，我们发现来自EML1与对照成纤维细胞相比，患者也表现出类似的异常。当诱导细胞进入静止状态，从而生长出初级纤毛时，我们观察到EML1与对照细胞相比，突变成纤维细胞这样做的程度较低，这表明初级纤毛的组装存在缺陷。

虽然Eml1与细胞质内的微管网络相关，但我们没有观察到它在初级纤毛室中的存在。因此，Eml1的丢失可能影响上游机制，而不是直接影响初级纤毛的生长。蛋白质从高尔基体运输到初级纤毛是确保该细胞器正确形成的关键。因此，我们研究了这种结构以及高尔基到质膜的运输Eml1 -突变的祖细胞。我们的分析表明，高尔基体的超微结构和位置不仅受到干扰，而且阻碍了运输Eml1突变的祖细胞。因此，高尔基体和初级纤毛的联合扰动Eml1突变的祖细胞可能触发这些细胞脱离增殖区，导致它们在皮质壁的异常位置分裂，并启动异位表型。

因此，我们的工作揭示了异位蛋白Eml1/ Eml1在初级纤毛形成中的前所未有的作用，指出高尔基体是参与这种疾病病因学的上游调节因子。通过研究Eml1在祖细胞中的作用，我们揭示了在这些细胞和一般神经发育中很少研究的细胞通路，这些通路是严重皮质畸形(如异位)的起源。

Ana Uzquiano, Fiona Francis
INSERM U1270，法国巴黎
索邦大学，法国巴黎，1270,75005
磨坊研究所，巴黎，法国

出版

异位基因Eml1/ Eml1的突变严重破坏了初级纤毛的形成
Uzquiano A, Cifuentes-Diaz C, Jabali A, Romero DM, Houllier A, Dingli F, Maillard C, bolland A, Deleuze JF, Loew D, Mancini GMS, Bahi-Buisson N, Ladewig J, Francis F
Cell rep 2019 8月6日

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