2016年，在法国的一项临床试验中，一种名为BIA 10-2474的新药引起了严重的副作用，该药物正在开发中，用于治疗疼痛。在临床试验的安全阶段，一名健康的参与者死于意外的脑出血，而另外五名参与者出现了不那么严重但具有临床意义的出血事件。即使在对这种新开发的药物进行了多年的临床前研究(包括对细胞和几种动物(如小鼠、大鼠、狗、灵长类动物)的研究)之后，这种副作用也是意料之外的，因官方manbetx手机版此这种神经毒性的潜在原因或“作用机制”尚不清楚。因此，由Cyclica公司开发的新型专有计算机模拟被称为Ligand Express™，用于筛选这种“小分子”药物对所有已知蛋白质的抑制作用，发现BIA 10-2474与被设计抑制的蛋白质(脂肪酸酰胺水解酶)以及大约300种其他人类蛋白质相互作用。

图1所示。计算机模拟预测BIA 10-2474致死性神经毒性的原因。
通过计算机模拟筛选BIA 10-2474药物与已知蛋白质，确定哪些人类蛋白质最有可能与这种药物相互作用，这些蛋白质的功能将如何受到影响，以及这些蛋白质中哪些与致命副作用(即脑出血)有关。从这一分析中，鉴定出11种候选蛋白，其中两种是血液凝固因子(因子VII和凝血酶)，它们被BIA 10-2474药物预测会被抑制，因此与观察到的脑出血副作用密切相关。

重要的是，当根据与临床效果相关的关键词(如脑出血、炎症等)对该蛋白列表进行进一步细化时，确定该列表中有11个候选蛋白高度富集。对这些蛋白的进一步计算分析确定了两个排名最高的hit是必需凝血因子(FVII和凝血酶)，并且额外的计算机模拟预测BIA 10-2474将抑制这两种蛋白，随后导致抗凝或出血作用。

这项研究提供了第一个合理的假设和可行的见解，神经毒性机制的研究药物正在开发用于疼痛管理。此外，这种计算方法还可以促进目前正在开发的其他药物作为其他疾病的潜在治疗方法的脱靶分析。

史蒂文·莫林斯基¹，Vijay M. Shahani¹，Stephen S. MacKinnon¹，Leonard D. Morayniss¹，Marc Laforet¹，杰弗里Woollard¹，Naheed Kurji¹，塞西莉亚·g·桑切斯²，肖莎娜·j·沃达克¹，Andreas Windemuth^1
1Cyclica Inc.，多伦多，安大略省，加拿大
²肺部疾病，重症监护和环境医学部，
美国新奥尔良杜兰大学健康科学中心医学部

出版

计算蛋白组筛选预测研究镇痛药BIA 10-2474的神经毒性药物-蛋白相互作用。
Molinski SV, Shahani VM, MacKinnon SS, Morayniss LD, Laforet M, woolard G, Kurji N, Sanchez CG, Wodak SJ, Windemuth A
《生物化学与生物物理》2017年1月29日

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