基因组可以以多种方式影响疾病的发生和发展，在过去的几年里，一些研究揭示了DNA甲基化在这一框架中的新作用。

DNA甲基化是一种通过在DNA上添加甲基(CH3)而发生的机制，因此通常会改变基因的功能。这种机制(称为表观遗传机制)不会改变DNA序列，但会改变细胞读取基因的方式。它可能是由外部或环境因素引起的。

IgAN患者的异常DNA甲基化影响了与t细胞受体信号有关的一些基因的表达，而t细胞受体信号是传递抗原存在的信号并激活t细胞的途径。特别是TRIM27和DUSP3的低甲基化和VTRNA2-1的超甲基化导致TGFβ的过度表达和CD4+ T细胞TCR信号强度的降低，从而导致T辅助细胞失衡。

在体细胞中，甲基化发生在CpG位点，其中胞嘧啶核苷酸位于胍核苷酸旁边。当基因的启动子区域甲基化时，基因的表达受到抑制。

受DNA甲基化影响的疾病数量正在逐渐增加，包括许多常见疾病，如精神分裂症、阿尔茨海默病、糖尿病、动脉粥样硬化、癌症等。

DNA甲基化也可能是影响IgA肾病(IgAN)的重要因素，IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎，具有很强的遗传成分。我们对IgAN患者CD4+ t细胞的DNA甲基化进行了全基因组筛选，并与健康受试者(HS)进行了比较。CD4+ T细胞是免疫系统中被抗原激活的特殊细胞，在控制抗原驱动的适应性免疫反应中起着至关重要的作用。由于IgAN是一种免疫介导的疾病，CD4+ t细胞可以影响这种疾病。

我们发现IgAN患者的DNA甲基化影响了与t细胞受体信号有关的一些基因的表达，而t细胞受体信号是传递抗原存在的信号并激活t细胞的途径。特别是，我们发现两个基因TRIM27和DUSP3在调控其转录的启动子区域对应的低甲基化。实际上，这些基因在IgAN患者的CD4 T细胞中被上调。

IgAN患者CD4+ t细胞中编码DUSP3和TRIM27的DNA区域低甲基化，导致编码基因过表达。DUSP3使参与细胞生长、增殖和存活的ERK1和ERK2去磷酸化并失活。TRIM27作为环E3泛素连接酶，通过PI3KC2β的多泛素化降低PI3K酶的活性(橙色圆圈)。它还通过抑制KCa3.1通道活性和tcr刺激的Ca2+通量负调控CD4+ t细胞。同时，发现编码VTRNA2-1 nc-RNA的DNA区域被高甲基化，导致其下调。反过来，在CD3/CD28 TCR刺激后，较低水平的VTRNA2-1导致CD4+ t细胞增殖减少，可能是通过激活干扰素诱导的激酶PKR。较低的VTRNA2-1水平也增加TGFβ表达，与DUSP3和TRIM27一起，损害CD4+ t细胞的增殖和激活，降低CD3/CD28激活的效果。TGFβ和TRIM27也可以通过减少Ca2+通量来阻碍t细胞激活的早期步骤。这种解除管制导致TCR强度降低和t细胞能量样状态。CD4+ t细胞较低的活化和较低的TCR强度可以决定，在某些生物学环境下，Th1极化与较高的IL-2产生。 Red lines represent connections directly demonstrated in the present study. Blue lines represent connections from other studies, as referenced in the discussion. The green and red shaded symbols indicate respectively down- and up-regulated components found within the pathways.

此外，在5号染色体中，我们发现VTRNA2-1基因区域强烈而广泛地高甲基化。VTRNA2-1属于一类新的非编码RNA (nc-RNA)，称为拱顶RNA (VTRNA)。因此，VTRNA2-1IgAN患者CD4+ t细胞表达水平明显降低。因此，高甲基化VTRNA2-1nc-RNA导致CD4+ t细胞增殖减少。

此外，这种高甲基化基因还导致tgf - β(转化生长因子β)的过度表达。这是IgAN发病机制的一个重要方面，因为TGFβ1在肾脏水平的免疫复合物沉积中起作用，这是该疾病的典型特征。

此外，我们发现在IgAN患者中辅助性T细胞1和2不平衡。辅助性T细胞通过自身的平衡调节免疫反应。这可以解释为CD4+ t细胞的TCR信号强度降低，以及异常甲基化引起的异常反应和激活。

总之，本研究揭示了IgAN患者CD4+ t细胞异常反应的新分子机制。CD4细胞异常甲基化的DNA区域⁺IgAN患者体内的t细胞提供了一种更好地理解这种疾病的分子机制的手段，并为IgAN治疗的潜在新治疗靶点开辟了新的视角。

Fabio salustio, GraziaSerino和《外交政策》。Schena
巴里大学急诊和器官移植学系
巴里,意大利

出版

异常甲基化的DNA区域导致IgA肾病中CD4+ t细胞的低活化。
salltio F, Serino G, Cox SN, Gassa AD, Curci C, De Palma G, Banelli B, Zaza G, Romani M, Schena FP。
临床科学(长)。2016年5月1日

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