哺乳动物的性染色体不同于雄性(XY)和雌性(XX)。现在的性染色体是从一对看起来很像的祖先染色体进化而来的，一旦Y染色体上的一个基因决定了性别，这对祖先染色体就停止了重组。Y染色体变小了，现在包含的基因很少，而X染色体仍然很大，包含很多基因。Y染色体上的基因缺失导致了显著的基因剂量问题，因为雄性中单个X染色体上表达的基因缺乏，而其余的染色体称为常染色体，存在于两个拷贝中。这导致了在两性中恢复X连锁基因和常染色体基因之间平衡表达的机制，并通过X染色体失活的过程使女性中的一条X染色体沉默。

图1所示。X失活发生在发育过程中，以平衡性别之间的基因剂量，但不完全。(A)男性有X染色体和Y染色体。少数基因在两性染色体上都存在(一个这样的基因用黄色条表示)，但大多数基因从Y染色体上丢失，因此只存在于X染色体上(一个这样的基因用紫色条表示)。女性有两条X染色体。一部分基因逃脱了X失活，并在两个X染色体上表达(其中一个基因用黄色条表示)。逃避X失活的基因在性染色体疾病和癌症中以异常的拷贝数存在。在患有特纳综合征的女性中，单个X染色体导致缺乏逃避X失活的基因，而在患有克兰费尔特综合征的男性中，这些基因有一个额外的拷贝。癌症中不适当的X再激活会导致逃逸基因数量异常。

X染色体失活是由Mary Lyon于1961年发现的，现在被称为Lyon定律，它包括在早期发育过程中随机沉默一条X染色体(图1A)。以协调的方式有效抑制整个染色体上的基因，以及在随后的细胞分裂中忠实地维持沉默，需要精确而强大的分子机制。一旦由长链非编码RNA XIST (X失活特异性转录物)启动，由于组蛋白修饰和DNA甲基化等表观遗传机制锁定沉默并传递给子细胞，X失活在生物体的整个生命周期中都保持不变。失活的X染色体也采用独特的浓缩结构，并占据细胞核中的首选位置。尽管这些多重调控层确保了失活X染色体上基因的强大抑制，但一些基因逃脱了沉默。

我们已经证明，大约5%的X连锁基因在小鼠中逃脱了X失活，而其他人已经表明，大约15%的基因在人类中逃脱了X失活。有趣的是，逃逸基因的一个子集是保守的，在多个组织和物种中是共同的，而其他逃逸基因是组织和/或物种特异性的。逃逸基因独特地缺乏修饰沉默基因的抑制性表观遗传标记，并且有证据表明，沿X染色体存在保护逃逸和失活区域的元件。一些逃逸基因在X染色体和Y染色体上具有相同(称为假常染色体)或相似的拷贝，因此预计在两性之间具有相似的表达(图1A)。然而，许多逃逸基因已经失去了它们的y连锁拷贝，即使它继续存在，通常也能在男性身上获得一种独特的功能。在这种情况下，x连锁的拷贝在女性中会表达得更高，从而导致性别差异。在组织间表现出显著差异的逃逸基因，以及常见的逃逸基因，正在被探索为发育期间和特定组织中两性二态现象的优秀候选基因。

逃避X失活的基因剂量不当与性染色体数量异常的个体的异常表型有关(图1B)。事实上，Turner综合征(X)与子宫生存能力差、身材矮小、不育和其他异常有关，可以解释为y连锁基因或逃避X失活的X连锁基因表达不足。相反，Klinefelter综合征(XXY)个体以身材高大、不孕症和其他异常为特征，这些性别连锁基因过度表达。其中涉及的一个特定基因是SHOX，其缺失或获得分别解释了Turner患者的矮小身材和Klinefelter患者的高大身材(图1B)。X失活的病理性逃逸也涉及获得性疾病，如癌症，其中一些肿瘤，例如乳腺癌，可以显示通常沉默的X连锁基因的再激活(图1B)。

总之，X染色体失活和逃避失活是一个复杂的基因调控过程，在健康和疾病的性别差异方面具有深远的影响。利用X失活作为模型，我们现在对基本基因沉默、染色体组织、X连锁疾病和性染色体紊乱的原理有了更好的理解。

乔尔·伯莱奇¹和克里斯汀·m·迪斯切^1，2
病理学系¹和医学²华盛顿大学，西雅图，华盛顿州98195

出版

x染色体失活和逃逸。
Disteche CM, Berletch JB
[J]日内瓦，2015年12月

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