单核细胞在anca相关血管中的作用
抗中性粒细胞细胞质抗体(ANCA)相关的血管增生症(AAV)包括肉芽肿伴多血管炎(GPA)、显微多血管炎(MPA)和嗜酸性肉芽肿伴多血管炎(EGPA)。这些罕见的系统性自身免疫性疾病影响中小型血管，以坏死性血管炎为特征，主要以肾脏和呼吸道为目标，在GPA和EGPA中，以肉芽肿病变为特征。
图1所示。单核细胞是发生在AAV中的炎症反应扩增的关键参与者。在感染过程中，单核细胞TNFα的激活增加了细胞表面ANCA抗原的表达，从而增加了对ANCA的反应性。随后的ANCA刺激诱导了一系列反应，包括活性氧(ROS)、促炎细胞因子和趋化因子的产生。anca -单核细胞的相互作用也通过增强CD14表达使单核细胞对微生物制剂和警报素激活敏感，使炎症的恶性循环持续下去。
AAV与循环ANCA的存在有关，ANCA通常靶向蛋白酶3 (PR3)或髓过氧化物酶(MPO)，这些抗原通常在中性粒细胞和单核细胞溶酶体的细胞质颗粒中表达。ANCA对中性粒细胞生物学的影响已被广泛探讨，中性粒细胞在AAV发病机制中的作用已被确立。然而，直到最近，单核细胞在AAV中的作用还很少受到关注。现在这种情况正在改变，研究表明单核细胞可能在AAV发病机制中起关键作用。
感染可触发AAV发作或再激活，金黄色葡萄球菌鼻腔携带者更容易复发。因此，抗生素复方新诺明可有效预防GPA复发。这些观察结果表明，AAV(尤其是GPA)与感染之间存在联系。作为感染因子的早期应答者，单核细胞可能在这种情况下发生的炎症过程中起核心作用(图1)。在体外实验表明，在感染过程中产生的TNFα增加了单核细胞表面的ANCA抗原表达。此外，单核细胞对ANCA有直接反应。体外暴露于ANCA诱导活性氧(ROS)和许多促炎细胞因子和趋化因子的产生，以及粘附分子表达的增加，所有这些特征都揭示了这些细胞在炎症和血管损伤中的潜在作用。
此外，AAV中的循环单核细胞处于高度激活状态，表达CD63、CD64和CD14 (toll样受体(TLR4)共受体)等分子水平升高。它们还产生高水平的分子，如VEGF和MCP-1，分别是血管细胞激活和化学吸引的有效介质。
在GPA活动性疾病和缓解期均观察到AAV患者单核细胞上CD14的过表达，可能导致TLR4在感染期间对微生物抗原(病原体相关分子模式- pamps)和警报(损伤相关分子模式- damps)的反应性增强，并可能解释AAV患者单核细胞中CD14的过度表达在体外pr3 - anca引发的外周血单核细胞(PBMCs)在脂多糖(LPS)刺激下产生更高水平的细胞因子(图1)。
在ANCA相关性肾小球肾炎患者的肾脏活检中，CD68+单核细胞代表疾病早期肾小球浸润的优势细胞类型，并且优先位于活动性病变内，在那里它们表达II类MHC和S100A8/A9(钙保护蛋白)水平升高，两者都是细胞活化的标志物。在MPA肾活检中，这些细胞还与单核细胞胞外陷阱(METs)的形成有关，后者反过来提供暴露的ANCA抗原(MPO)，以进一步增强自身免疫反应。在GPA肉芽肿病变内也可见单核细胞。在这些细胞结构中，PR3+单核细胞以半有序的方式与T细胞、B细胞和抗原呈递细胞结合，由于它们的ANCA抗原表达和激活特征，可能对ANCA抗原耐受的破坏至关重要。特别是，在这种环境下，单核细胞与T细胞的相互作用可能是持续T细胞激活发展的核心，这可能解释了AAV中描述的Treg细胞的缺乏和Th17细胞群的扩大。
综上所述，这些观察结果表明单核细胞可能在AAV的发展和维持中发挥关键作用。因此，靶向单核细胞募集、激活或分泌产物可能为这组危及生命的疾病提供有价值的治疗方法。
弗朗西斯卡Brunini1、2、3，特蕾莎·佩奇1，莫里吉奥Gallieni2，查尔斯·D·普西1
1医学部肾脏及血管炎症科
伦敦帝国理工学院，哈默史密斯医院，英国伦敦
2圣卡洛博罗梅奥医院肾内科和透析科，圣保罗医院助理;
米兰大学，意大利米兰
3.米兰大学肾病专科学院，意大利米兰
出版
单核细胞在anca相关血管中的作用。
陈建军，陈建军，陈建军
autoimmune Rev. 2016 11月
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