遗传多态性在高加索人群中作为HCC风险生物标志物的作用
肝细胞癌(HCC)是世界上许多地区常见的恶性肿瘤,也是癌症相关死亡的第二大原因。在美国和欧洲,发病率和死亡率急剧上升。
HCC发展的主要危险因素有明确的定义,包括慢性HCV/HBV感染、肝硬化、大量饮酒、吸烟、接触环境和饮食致癌物(如黄曲霉毒素B1)、遗传/代谢性肝病和其他可能引起肝损伤的疾病。此外,HCC患病率随年龄和男性而增加。
虽然HCC的病因明确,但大多数患者仍被诊断为晚期疾病,无法进行潜在的治愈治疗。因此,定义新的HCC易感性生物标志物对改善癌症监测、早期诊断和治疗具有潜在的临床意义。在这种情况下,宿主遗传因素(即遗传多态性)可能是个体发生HCC易感性的重要预测因素。
我们首次报道了某些特定基因的变异可能增加白种人发生HCC的风险。特别是那些携带低活性等位基因的患者UGT1A1* 28日UGT1A7* 3,UGT1A9*22个多态性及相关单倍型(UGT1A无论是否存在HBV/HCV感染等危险因素,单倍型I和II)均可预防HCC的发生。观察到的效果可能与血清胆红素和其他有益健康的分子水平的正向调节有关,这些分子可能有助于保护肝细胞免受HCC危险因素引起的毒性损伤。
随后进行了一项研究,以扩大分析的基因范围。第二项工作确定了其他五种多态性,可以突出HCC易感性较高的个体。具体来说,已确定的遗传风险标记影响:1)DNA修复机制,它调节细胞对有毒物质诱导的DNA损伤的反应能力,并影响DNA诱变病变的积累(ERCC1-rs3212986,XRCC3- rs1799794);2)第一期(CYP17A1-rs743572)及第二期(问题-rs1138272)解毒系统,促进从体内消除有害的内/外源性和保护细胞免受氧化损伤;3)膜转运蛋白在外源防御和阻止一些有害的环境有毒化合物进入肝脏组织中发挥重要作用种代号为ABCB1的(-rs112850)。
进一步应用探索性分类回归树(CART)分析,探讨所确定的遗传危险因素之间潜在的相互作用。DNA修复系统中的一个多态性(ERCC1rs3212986)被证明与编码I期基因的多态性相互作用(CYP17A1-rs74357)和第二期(GSTP1 -rs1138272,UGT1A7*3)代谢酶。这些发现强调了结合遗传标记来更好地定义个体HCC风险的重要性,并更好地代表肝癌发生过程中多种途径的生物学合作。
总之,定义易改变个体发生HCC易感性的遗传性状对改善HCC管理的预防、诊断和治疗策略具有潜在的临床意义。一旦前瞻性验证,本文确定的标记物可与其他已知的血清生物标记物(如甲胎蛋白)和诊断成像(如超声检查)结合使用,用于HCC高风险患者(HBV/ hcv阳性)和普通人群中制定更个性化的监测方案。此外,进一步了解与丙型肝炎病毒感染演变为癌症相关的遗传风险因素可能有助于优化最近开发的、价格高昂的直接作用抗病毒药物的使用。这将是帮助卫生保健系统控制成本和确保临床最适当治疗的重要一步。在全球范围内,这些发现可能会对HCC管理提出巨大挑战,并有助于推进HCC患者的护理。
Elena De Mattia, Erika Cecchin, Giuseppe Toffoli
临床与实验药理学,意大利阿维亚诺肿瘤学研究中心,意大利阿维亚诺33081
出版物
白种人肝细胞癌风险的遗传生物标志物
De Mattia E, Cecchin E, Polesel J, Bignucolo A, Roncato R, Lupo F, Crovatto M, Buonadonna A, Tiribelli C, Toffoli G
世界胃肠病学杂志,2017年9月28日
UGT1A多态性作为白种人肝细胞癌风险的遗传生物标志物
De Mattia E, Cecchin E, Polesel J, Lupo F, Tiribelli C, Crovatto M, Buonadonna A, Toffoli G
2017年9月
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