基底节区，特别是背纹状体(壳核)多巴胺能神经支配的逐渐丧失是帕金森病的运动体征，如运动迟缓、僵硬和姿势反射丧失的原因。目前的治疗主要集中在减少多巴胺的损失。然而，多巴胺剥夺是如何导致这些改变的还不完全清楚。这需要确定当多巴胺被剥夺时，局部纹状体中间神经元的行为。在纹状体中，绝大多数神经元使用抑制性递质g-氨基丁酸(GABA)作为它们的递质，从而抑制它们的目标。然而，一小部分(约1%)胆碱能中间神经元在获得感觉运动关联时产生典型的条件暂停反应。因此，我们正在处理三种递质了解它们在健康和疾病中的相互作用是很有帮助的。

图1所示。多巴胺缺失小鼠纹状体中巨大的胆碱能和gaba能中间神经元。注意其巨大的树枝状乔木，轴突乔木没有被描绘，因为它延伸到切片宽度的极限。

虽然，传统上，神经元释放一个单一的递质，但现在很明显，许多神经元更喜欢通过它们释放的两个递质进行对话。我们首先想知道纹状体胆碱能中间神经元是否也可能释放2种递质。使用细胞内标记标记(Lhx6)标记gaba能神经元，我们发现一半的胆碱能中间神经元也表达gaba能标记，这表明它们可能确实释放两种递质。RTqPCR显示胆碱能和gaba能mrna (gad2)证实了这一点。然后，我们在两个相邻的巨大胆碱能神经元的成对记录中提供了直接证据，显示了具有两个特征的诱发突触电流。因此，纹状体胆碱能神经元也释放GABA。然而，当我们开始研究其他玩家(即多巴胺缺席)的情况时，令人困惑的惊喜出现了。

在多巴胺缺乏的纹状体中，双传递GABA/Ach互连显著增加，这表明当多巴胺被剥夺时，它们在某种程度上是活跃的，好像这释放了突触对话的趋势。这提出了一个基本问题，即当多巴胺被剥夺时，GABA的作用是否会改变。事实上，在许多脑部疾病中，由于细胞内氯离子的积累，GABA神经传递发生了显著的改变，这大大降低了抑制强度，甚至可以将突触抑制逆转为兴奋，从而深刻地改变了网络的运作。我们问帕金森氏症是否也是如此。事实上，GABA_一个电流像烟碱一样向内而不是向外，表明细胞内氯化物含量高，抑制作用减弱。有趣的是，皮层传入事件刺激引起的暂停(放电抑制)反应也被消除，这证实了皮质纹状体回路操作的主要转变。

当我们使用NKCC1氯化物进口拮抗剂布美他尼时，这些观察结果的重要性得到了最终的证实，布美他尼已知可以恢复gaba能抑制并减轻许多脑部疾病。布美他尼恢复皮层刺激引起的抑制暂停，减轻帕金森病小鼠模型的运动体征的严重程度。这是非常重要的，因为在4名患者中进行的初步临床公开试验已经显示出这种疾病的改善。一项规模更大的II期临床试验已在法国启动，共有40名患者参加，目的是测试临床试验和基础科学的结合是否为理解和治疗帕金森病开辟了新的途径。未来的研究将致力于了解多巴胺是如何为乙酰胆碱和GABA演奏的音乐会提供节奏的。

康斯坦斯哈蒙德
B&A Therapeutics, Ben-Ari神经考古研究所，Batiment Beret-Delaage，
卢明企业区，13288，马赛，Cedex 09

出版

双传递胆碱能和gaba能纹状体中间神经元的gaba能抑制在帕金森病中被消除。
Lozovaya N, Eftekhari S, Cloarec R, Gouty-Colomer LA, Dufour A, Riffault B, Billon-Grand M, Pons-Bennaceur A, Oumar N, Burnashev N, Ben-Ari Y, Hammond C
Nat common . 2018年4月12日

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