帕金森氏症是一种神经系统疾病，影响着全球约600万人，预计这一数字将在未来20年内翻一番。它的特点是大脑中神经元细胞的逐渐丧失，因此被称为“神经退行性疾病”。帕金森氏症患者的典型特征是瘫痪，表现出启动和停止运动的缺陷，休息时四肢抖动。虽然目前还不清楚为什么神经元会崩溃，但我们知道，在疾病的初始阶段，崩溃主要集中在产生多巴胺物质的神经元上。

图1所示。一种针对帕金森病症状的药物的二合一设计策略，通过作用于多巴胺能系统改善受损的运动，并通过作用于组胺能系统增加觉醒和认知。

多巴胺是一种重要的神经递质，负责在神经元之间传递信息。它在很大程度上负责我们对动机和奖励的感觉，如果我们期望并得到“好”的东西。除了这些主要的动机过程，多巴胺还通过从中脑的神经元释放来调节我们的有意行为。黑质和其他脑区多巴胺能神经元的缺失导致神经支配不足和不平衡状态。

抗帕金森策略大致可以细分为替代多巴胺(或其前体，被代谢为多巴胺)，模仿多巴胺作用的药物，或抑制大脑中多巴胺的自然分解。采用后一种策略的一种已获批准的药物被称为“雷沙吉兰”，它抑制多巴胺失活的特定酶机制(单胺氧化酶B)。因此，释放的多巴胺变得更活跃，运动症状可以减轻。然而，这种策略并不能减轻其他症状，这些症状在疾病的后期出现并变得更加严重，因为其他神经元也会丢失。这些症状包括嗜睡和认知能力下降。

这促使我们创造出多靶点药物，它的作用类似于雷沙吉兰，但也同时影响其他脑细胞。在这里，我们使用了阻断突触前负反馈机制的认知前组胺H3受体拮抗剂。通过抑制抑制，我们在小鼠模型中获得了显著的刺激，从而改善了认知和清醒。重要的是，与多巴胺能细胞相反，组胺释放细胞在帕金森病的早期进展中不会分解。因此，这是一个高度合理的药物组合在一个分子。因此，与众所周知的镇静型抗组胺药不同，这些药物具有促组胺能作用。

在我们的研究中，我们合理构建了将两种机制结合在一个小分子中的药物(二合一设计):增加多巴胺的可用性以应对运动症状，同时增加大脑中组胺的释放以增加认知和觉醒。

为什么我们的目标是二合一药物，而不是单独使用两种药物?帕金森氏症患者通常会接受各种各样的药物治疗。这种多疗程的药物菜单造成了不同药物在机体内相互竞争的高风险，并增加了它们的副作用。此外，一个不太复杂的药物方案是有益的:最好是在特定的时间服用一片药，享受一天中剩下的时间，而不是在复杂的药物方案中生活。特别是像帕金森氏症这样的疾病，它本身就很大程度上影响了生活质量。

大卫·莱纳-林克，霍尔格·斯塔克
海因里希-海因里希-杜塞尔多夫大学药物研究所
德国杜塞尔多夫医学化学大学，1,40225

出版

雷沙吉兰衍生物与组胺H 3受体结合的性质
李建军，李建军，李建军，李建军
生物医学化学通讯2019年10月1日

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