胶质母细胞瘤(GB)是成人最常见的原发性脑肿瘤。GB的预后较差:自诊断以来中位生存时间不到一年，患者通常在两年内死亡。标准治疗，包括手术切除，然后伴随放疗和替莫唑胺治疗，不能避免致命的复发。这种侵略性行为的一个可能原因是GB细胞有效地相互作用和浸润周围正常组织的能力。肿瘤微环境由基质细胞和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的动态混合组成，在肿瘤的发生、血管生成、进展和转移过程中起着关键作用。癌相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤基质的重要组成部分，能够以不同的方式支持癌细胞的持续生长。事实上，它们参与血管生成的每一步，并可能负责介导对化疗、抗血管生成药物和其他靶向治疗的耐药性。基质细胞通过分泌细胞因子，调节ECM重塑，抑制免疫反应，影响肿瘤生长和侵袭性。在过去的十年中，纤维母细胞样细胞群已经在几个实体瘤中被发现，最近在计算机引导的GB周围组织立体定向活检中被描述。这些细胞表达CAFs相关标记物，包括成纤维细胞表面蛋白、α -平滑肌肌动蛋白(a-SMA)和β-PDGFR。 The role of these cells in GB progression is largely unknown, but available data indicate that they actively crosstalk with cancer cells.

图1所示。小鼠脑内生长的人类胶质母细胞瘤组织的代表性显微镜图像。左图为未经治疗的小鼠组织，右图为接受SRC抑制剂治疗的小鼠组织。棕色染色表明存在肌成纤维细胞，仅在未治疗的小鼠中可见。

一种新的治疗药物能够干扰GB与正常脑组织的协同能力，可能是改善GB预后的有效策略。我们已经验证了可以通过控制GB细胞中促进因子的释放来阻断CAF形成的假设。SRC蛋白在许多GB中经常过表达，可能在决定这种效应中起核心作用。因此，化合物Si306，一个吡唑[3,4-]d[3]嘧啶衍生物，因其对SRC具有良好的活性而被选中，在体外和体内对GB细胞系进行了测试。Si306能够干扰GB U-87细胞诱导的正常成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，抑制肿瘤相关生长因子的释放。在体内，与对照和单一治疗相比，Si306和放疗(RT)联合治疗在减少肿瘤生长方面具有很强的活性。组织学显示，对照或rt处理样本的肿瘤组织间质室与si306处理样本有显著差异，后者显示ECM和CAF的存在减少。注射U-87细胞后，Si306能有效到达大脑，显著延长小鼠的存活时间。

靶向SRC的药物可能是一种有效的治疗策略，能够阻断基质细胞的阳性旁分泌环和促进肿瘤微环境的形成。这种方法在与常规治疗相结合的努力中可能会产生重要的结果，以减少肿瘤对治疗的抵抗。

阿德里亚诺Angelucci
意大利拉奎拉大学临床应用生物技术科学系，拉奎拉

出版

SRC信号的抑制在减少胶质母细胞瘤和基质细胞之间的协同作用中是有效的。
Calgani A, Vignaroli G, Zamperini C, Coniglio F, Festuccia C, Di Cesare E, Gravina GL, Mattei C, Vitale F, Schenone S, Botta M, Angelucci A
2016年7月

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