细胞外细胞色素c:一种新的脑损伤相关分子模式(DAMP)
细胞色素c (CytC)是一种通常位于线粒体内的蛋白质,它参与细胞的能量产生过程。由于线粒体对生命至关重要,这些含有cytc的细胞器存在于大多数动物细胞中。CytC在线粒体电子传递链中的作用早已被认识;然而,这种蛋白质在线粒体外也有重要的功能。CytC可以从线粒体释放到细胞质中,在那里它被证明启动和调节称为凋亡的细胞死亡机制。最近的证据表明,CytC也可以通过受损或死亡的细胞释放到细胞外空间,并作为细胞间信号分子,可能提醒周围细胞组织损伤。CytC的细胞外功能是提醒周围细胞和组织细胞损伤和死亡,这使得CytC类似于称为损伤相关分子模式(DAMPs)的不同分子家族的成员。
细胞死亡是组织发育和更新的重要过程;然而,过度的细胞损失可能是疾病的征兆。尽管在中枢神经系统的各种正常和疾病相关过程中,CytC可能是一个重要的细胞间信号分子,但很少有研究解决了该蛋白在大脑中潜在的细胞外作用。以往的研究表明,C官方manbetx手机版ytC可以从培养的神经元中释放出来,并且在创伤性脑损伤后其脑脊液浓度升高。细胞外CytC还上调小胶质细胞的几种不同功能,小胶质细胞是大脑的主要免疫细胞。我们目前的研究旨在解决以下问题:1)受损的小胶质细胞和星形胶质细胞(大脑中的另一种细胞类型)能否将CytC释放到细胞外空间;2)胞外CytC是否调控星形胶质细胞的功能;3)哪些星形胶质细胞表面受体可以与CytC相互作用并激活。
我们证明CytC可以从培养的人类星形胶质细胞和小鼠小胶质细胞暴露于毒素后释放出来,而在健康细胞的培养基中检测不到CytC。我们发现,人类初级星形胶质细胞和人类星形胶质细胞样细胞对细胞外CytC的反应增加了炎症介质和毒素的分泌。我们使用受体阻断抗体和特异性抑制剂TAK 242来确定细胞外CytC对星形胶质细胞的影响至少部分是由它们的toll样受体(TLR)介导的。该受体属于模式识别受体,已被认为是多种其他DAMPs的分子靶标;因此,我们发现细胞外CytC的tlr4依赖性作用进一步支持了它作为一种新的大脑DAMP的潜在作用。
我们的研究还确定了tlr4作为神经创伤和神经退行性疾病相关的显著神经元死亡的潜在治疗靶点。例如,阿尔茨海默病就是这样一种疾病,其特征是神经元丧失和小胶质细胞和星形胶质细胞的不良激活。已经有人提出,死亡的神经元释放各种分子,包括DAMPs,进入大脑的细胞间隙,在那里它们与小胶质细胞和星形胶质细胞相互作用,导致这些细胞的有害反应。反应性小胶质细胞和星形胶质细胞可以分泌复杂的细胞毒素混合物,导致神经元以及小胶质细胞和星形胶质细胞进一步死亡,从而形成恶性循环,推动阿尔茨海默病的进展。我们的研究发现CytC是小胶质细胞和星形胶质细胞释放的DAMPs之一,其与星形胶质细胞tlr4的相互作用是导致炎症细胞因子和细胞毒素分泌增加的关键分子机制。因此,我们的研究表明,阻断星形胶质细胞tlr4,或抑制其下游信号通路,应被视为减缓阿尔茨海默病进展的治疗策略。
泰勒·j·温泽尔,安迪斯·克莱格里斯
加拿大不列颠哥伦比亚省基洛纳市英属哥伦比亚大学奥肯那根校区生物系
出版
细胞色素c可以释放到细胞外空间,并以toll样受体4依赖性的方式调节人类星形胶质细胞的功能
Tyler J Wenzel, Ekta Bajwa, Andis Klegeris
生物化学学报,2019年11月
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