表皮生长因子受体(EGFR)变构酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已成为克服癌症耐药性的一种治疗选择。我们已经开发了4-烯丙基-5-[2-(4-烷氧基苯基)-喹啉-4-基]- 4h -1,2,4-三唑-3-硫醇的糠基衍生物，并表明这些化合物与EGFR催化位点附近的变构袋结合，对酪氨酸磷酸化有微弱抑制作用，但增加了受体降解。至关重要的是，新化合物的抗癌作用依赖于两种不同的途径，一种是egfr启动的内吞作用，另一种是细胞骨架机制的解体，导致细胞从细胞外基质(ECM)分离，最终导致癌细胞死亡。五种被研究化合物(VM21 - VM26)的细胞毒性与变构袋中疏水相互作用导致的蛋白质降解和细胞脱离相关，这取决于结合化合物中烷基醚链的长度。

图1所示。变构EGFR降解物在癌细胞中的作用机制。

在健康细胞中，被激活的EGFR经历内吞作用，被分类为微自噬，然后被融合到核内体的溶酶体中的蛋白水解酶回收或降解受体。EGFR调控MAPK/ERK通路，导致传感器蛋白Bim的磷酸化，随后与微管和肌动蛋白结合，以确保细胞骨架的完整性和α/β-整合素与ECM的连接。因此，bim介导的细胞骨架磷酸化是anoikis(一种由细胞脱离引起的程序性凋亡死亡)不可分割的部分。与健康细胞相比，癌细胞对分离有更高的耐受性。

我们的多功能杂环化合物被描述为可逆的弱ATP竞争者，仅在短时间内抑制EGFR磷酸化。然而，变构化合物与EGFR的结合允许受体的快速内吞降解，这可以通过自噬特异性蛋白LC3β数量的增加来判断。EGFR的耗尽导致Bim的隔离，随后细胞骨架蛋白β-肌动蛋白和α-微管蛋白降解，导致细胞脱离ECM和细胞死亡。与β-肌动蛋白和溶酶体蛋白酶LAMP-2相比，EGFR的早期数量下降证实了两个不同过程的关系，受体的快速内吞降解与随后细胞骨架的缓慢衰减。

变异体降解物也显著抑制了BimEL中Ser69的磷酸化，这与EGFR磷酸化的降低有关，无论在生长培养基中添加EGF、谷氨酰胺或两者都有。谷氨酰胺饥饿导致ATP缺乏加速和增强自噬蛋白降解。鉴于谷氨酰胺在细胞中的多重作用，包括向EGFR提供大量的磷酸基以支持下游信号通路的磷酸化，这种关系可以总结为“无谷氨酰胺，无EGFR信号”。

我们的变构EGFR降解物已被证明在三阴性乳腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌细胞中具有活性。在用这些药物治疗的小鼠中也证实了肿瘤生长抑制。图1显示了新型抗egfr药物的貌似可行的作用机制。

化疗阻断MAPK/ERK磷酸化通量被认为是一种有前途的减少癌症进展的方法。迄今为止所描述的经典和变构EGFR TKIs可阻断蛋白质磷酸化，从而在癌细胞中提供治疗效果。与这些药物相比，我们的强变构EGFR降解剂，虽然是弱抑制剂，但可能对相关信号和代谢通路造成较小的干扰，并打开凋亡通路，导致更有选择性地破坏癌细胞。因此，有前途的EGFR变构降解物对于开发替代疗法以减少耐药性、减少患者的有害副作用和防止侵袭性肿瘤的转移扩散具有重要意义。

Melkon Iradyan¹，尼娜Iradyan¹，Vehary Sakanyan^2
1有机与药物化学科学技术中心，中国科学院精细有机化学研究所，
亚美尼亚共和国国家科学院，埃里温，亚美尼亚
²Université de Nantes, Faculté de Pharmacie，法国南特

出版

EGFR通过变构位点的靶向降解导致癌细胞脱离促进死亡
Melkon Iradyan, Nina Iradyan, Philippe Hulin, Artur Hambardzumyan, Aram Gyulkhandanyan, Rodolphe Alves de Sousa, Assia Hessani, Christos Roussakis, Guillaume Bollot, Cyril Bauvais, Vehary Sakanyan
癌症(巴塞尔)。2019年8月1

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