白血病是一种白细胞癌，儿童和成人均可发生。在治疗大多数类型的白血病方面已经取得了进展。然而，急性髓性白血病(AML)继续抵抗相同的治疗策略。AML细胞与其他类型的细胞一起出现在骨髓中，这些细胞在健康人体内的功能是支持必需血细胞的产生。然而，在AML存在时，这些邻近的基质细胞似乎被重新编程以增加其粘附特性，将白血病细胞保留在骨髓中，并最大限度地减少循环化疗的暴露。AML基质细胞提供了一个保护性的避难所，促进白血病细胞的存活，但其作用机制尚不清楚。我们最近表明，AML患者的重编程基质细胞通过释放称为外泌体的囊泡，远程保护白血病细胞，而不需要直接与细胞接触。

图1所示。AML患者骨髓基质细胞的光镜照片(左)和基质细胞在培养中释放的外泌体的电子显微镜照片(右)。

具体来说，在我们的实验中，我们从健康个体的骨髓样本(N-BMSCs)和AML患者的骨髓样本(AML- bmscs)中培养基质细胞。然后，我们收集了两种基质细胞群体释放的外泌体，并对其含量和功能进行了比较研究。我们首先研究了微RNA (miRNA)，这是一种小RNA分子，其中一些可以通过降低基因活性来调节癌细胞。Micro-RNA-155和miRNA-375是临床证实的AML危险因素，我们发现AML- bmscs释放的外泌体中充满了miRNA-155和miRNA-375，而N-BMSCs则没有。我们还检测了信号蛋白，发现TGF-β(一种与AML治愈机会降低相关的蛋白)在AML- bmsc外泌体中大量存在，但在N-BMSC外泌体中检测不到。因此，我们首次展示了通过来自非癌性、重编程的基质细胞的外泌体释放的风险因素增加了AML发生不良结果的机会。

为了进一步研究基质外泌体在耐药中的潜在作用，我们将AML细胞与AML- bmsc或N-BMSC的外泌体混合。然后，我们将这些AML细胞暴露于一种广泛杀死癌细胞的常见化疗药物(阿糖胞苷)，或一种更特异性地靶向AML细胞生存途径的药物(AC220)。这两种药物目前都用于治疗急性髓性白血病患者。令我们惊讶的是，我们发现来自两种基质细胞群的外泌体保护AML细胞免受阿糖胞苷的广泛影响。然而，只有来自AML-BMSCs的外泌体保护细胞免受AC220更有针对性的治疗。这是AML通过外泌体发生的基质介导的化疗耐药的第一篇报道，AML- bmsc外泌体提供了对更特异性针对白血病细胞的治疗的显着收益。

接下来，我们将把注意力转向为什么AML-BMSC外泌体相对于N-BMSC外泌体促进靶向治疗的保护，而不是普通化疗的保护?我们假设在AML-BMSC外泌体中观察到的一致的miRNA和细胞因子富集可能提供了解释。这一策略将使我们能够发现针对使AML耐药的基质细胞的新治疗方法，从而提高所有AML患者的治愈率。

出版

急性髓系白血病骨髓基质细胞外泌体含量的改变与酪氨酸激酶抑制剂耐药性的增加一致。
刘建军，刘建军，刘建军，刘建军，刘建军，刘建军。
Br J Haematol. 2015年6月11日

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