虽然独特的dias (迪的一个子群拉小GTPases家族与促癌Ras GTPases具有同源性肿瘤抑制行动。据报道，DiRas1(也称为Di-Ras1或Rig)是脑癌和食管癌的肿瘤抑制因子。DiRas1与其家族成员DiRas2(也称为Di-Ras2)和DiRas3(也称为ARHI或Noey2)密切相关。DiRas2似乎主要在大脑中表达，而DiRas3是乳腺癌、卵巢癌和其他癌症的肿瘤抑制因子。DiRas1抑制肿瘤生长的机制尚未完全确定。了解更多关于ras家族GTPase发挥肿瘤抑制信号的途径，可能允许这些途径用于对抗肿瘤中DiRas蛋白表达缺失的促癌信号。

图1所示。提出的diras1介导的肿瘤抑制作用模型。A，在表达DiRas1的非癌性组织中，它可以非生产性地结合和隔离SmgGDS，并减少SmgGDS与其他小GTPase的相互作用，促进平衡的致癌小GTPase活性。B、在癌组织中，当DiRas1表达缺失或降低时，更多的SmgGDS蛋白可与致癌小GTPase相互作用并激活，导致促癌小GTPase信号传导增加。

DiRas1可能通过与下游促癌小GTPase介质(如小GTPase K-Ras)的非生产性关联发挥作用。先前的一项研究发现，DiRas1可以结合Ras效应物C-RAF的效应域，但另一项检查直接蛋白质相互作用的研究发现，DiRas1与Ras效应物C-RAF或B-RAF之间没有关联。我们假设，DiRas1不是隔离促癌小gtpase的效应物，而是通过结合和隔离促进致癌小gtpase激活的蛋白质，如鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)，作为肿瘤抑制因子。gef通过最终促进GTP与小gtpase的结合来激活小gtpase。SmgGDS(也称为Rap1GDS1)是一种促进小GTPase激活的蛋白质，这种蛋白质可以增强几种Ras和Rho家族小GTPase的促癌功能，既可以作为一些GTPase的GEF，也可以促进许多小GTPase的脂质基团的添加(称为前置化)。戊酰化通过将小GTPase定位到它们发出信号的质膜上来促进小GTPase的激活。SmgGDS还在许多癌症类型中促进NF-kB转录活性，这对癌细胞的生长和增殖至关重要。

在这里，我们将DiRas1确定为SmgGDS的直接绑定伙伴。在网上对接分析预测，DiRas1可以与其他小gtpase(如RhoA和K-Ras)竞争SmgGDS结合。与这一预测一致，DiRas1有效地抑制SmgGDS与广泛的促癌小gtpase的相互作用，包括RhoA、K-Ras和Rap1。结合研究表明，SmgGDS与DiRas1的结合比与RhoA的结合强得多，这有助于解释为什么只有少量的DiRas1可以大大降低SmgGDS与RhoA和其他促癌小gtpase的关联。此外，DiRas1在许多细胞系中抑制NF-kB活性，包括脑癌和乳腺癌细胞。综上所述，这些发现确定了一种新的方式，即肿瘤抑制小GTPase DiRas1抑制由几种促癌Ras和Rho家族GTPase介导的信号(图1)。因此，至少在一定程度上，DiRas1的作用似乎是由于与SmgGDS结合并从本质上隔离它，以防止促癌小GTPase与SmgGDS的相互作用。这与细胞中显性负小gtpase抑制gtpase介导的信号传导类似。这项研究表明，在某些癌症中，最好的进攻可能是良好的防御。

卡门Bergom
威斯康星医学院放射肿瘤系
密尔沃基，威斯康星州，美国

出版

肿瘤抑制小GTPase DiRas1结合非典型鸟嘌呤核苷酸交换因子SmgGDS并拮抗SmgGDS与致癌小GTPase的相互作用。
Bergom C, Hauser AD, Rymaszewski A, Gonyo P, Prokop JW, Jennings BC, Lawton AJ, Frei A, Lorimer EL, Aguilera-Barrantes I, Mackinnon AC, Noon K, Fierke CA, Williams CL
生物化学，2016年3月18日

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