传统上，老年学研究集中在生命周期的后期阶段。官方manbetx手机版然而，越来越多的证据表明，与衰老相关的功能衰退(衰老)的速度以及慢性病理状况的风险可能在生命早期就开始了。表观遗传调控被认为在这些过程中起着核心作用。维持适当的表观遗传状态的错误(基因表达的可遗传变化，不涉及潜在DNA序列的改变)导致个体寿命中表观遗传变异性的增加(“表观遗传漂变”)，这是衰老的一个重要标志。然而，有一致的证据表明，大多数表观遗传修饰是非随机的，表观基因组可能以适应性的方式对环境刺激作出反应，以维持适当的功能能力。

图1所示。

例如，在营养不良引发的宫内生长限制(IUGR)条件下，代偿性表观遗传改变可能在能量和脂肪生成代谢基因网络中被诱导。这种适应性可塑性可能会带来短期的产后益处，但会导致晚年发生心脏代谢紊乱的风险增加。许多证据表明，与年龄相关的表观遗传漂变的速率和方向可能是由早期发育中的环境因素“编程”的，从而导致与衰老特别相关的终生表型效应。特别是最近的几项研究表明，表观遗传时钟(一组对年龄敏感的DNA甲基化模式，它们共同强烈地预测了实足年龄)可以在发育过程中进行调节，表观遗传时钟的滴答率以及随后表观遗传年龄与实足年龄之间的差异可以在生命早期进行编程。可能对衰老轨迹的发育编程有贡献的过程还包括生命早期免疫成熟、稳定肠道微生物群的发育建立和端粒消耗的生命过程动力学，以及激素轴的编程，如生长激素/胰岛素样生长因子-1(GH/IGF-1)轴被认为是决定衰老轨迹和寿命的最重要的生理过程之一。

现有的流行病学证据表明，IGF-1水平的生命过程动态可能在产前状况、出生体重和成年后健康结果之间的关联中发挥重要作用。事实上，出生时小于胎龄的受试者(出生体重小于2500克)通常具有这样的特征:一方面，IGF-1水平低，并可能持续到成年;另一方面，成年后胰岛素抵抗和2型糖尿病(T2D)的风险较高。因此，这可能表明，IUGR的长期结果，包括IGF-1水平降低和出生体重过低，以及随后的追赶性生长，可能是与生命早期生长不良与不良成年健康结果(如高血压、胰岛素抵抗、T2D和心血管疾病)相关的一般因果途径。相反，胎儿巨大儿(通常定义为出生体重高于4000克)可能与生命过程中IGF-1水平升高有关，因此，成年后非糖尿病性肥胖和癌症的风险增加。综上所述，可以假设不同的衰老轨迹可能取决于IGF-1的发育程序化生命过程动态。在这一假设情景中，iugr诱导的IGF-1缺陷导致与成年期各种代谢紊乱相关的“糖尿病”衰老轨迹，而胎儿巨大症诱导的IGF-1水平过高导致“癌性”衰老轨迹(见经爱思唯尔许可从原始来源复制的图)。如果上述推理是正确的，那么低和高出生体重都是预期寿命短的预测因素，而正常出生体重是“正常”衰老和最大寿命的预测因素。考虑到这些因素，使用特定的以表观基因组为目标的营养和/或药物干预措施，旨在纠正发育引起的表观遗传紊乱，可能会为预防和治疗慢性疾病和延长人类健康寿命提供新的机会。

Alexander Vaiserman, Alexander Koliada, Oleh Lushchak
Chebotarev老年学研究所，乌克兰基辅
Vasyl Stefanyk乌克兰Ivano-Frankivsk的Precarpathian国立大学

出版

老龄化轨迹的发展规划。
Vaiserman A, Koliada A, Lushchak O
2018年11月

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