hpv阴性头颈癌(HNSCC)患者预后较差，尽管进行了最佳的放化疗治疗，5年生存率低于50%。这种疾病的未来必须取决于治疗的进一步升级，鉴于目前放射和顺铂的标准治疗已经接近耐受性极限，这是一项艰巨的任务。在过去的十年中，一系列分子靶向药物的出现，具有调节癌症特异性细胞信号和对放化疗反应的独特能力，基于这些化合物作为辐射致敏剂的潜力，在放射肿瘤学界引起了极大的热情。癌症基因组图谱(TCGA)在大量HNSCC患者样本中发现了一系列具有常见突变的基因。从这些研究来看，HNSCC中存在常见的可操作突变。其中之一是PI3KCA哪个是PI3K / AKT / MTOR / PTEN参与细胞存活、生长、增殖、代谢和运动调节的信号通路，是癌症治疗中一个有吸引力的药物靶点。磷酸肌肽3-激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(MTOR)信号通路在HNSCC的发病机制中起重要作用，有证据表明PI3K/MTOR拮抗剂对头颈部癌细胞有活性。在这项研究中，我们研究了一种分子靶向剂(PF-04691502)对PI3K/AKT/MTOR存活通路的两个组分的活性是否可以增强两种小鼠移植瘤HNSCC模型(UT-SCC-14和UT-SCC-15)的放射治疗效果。

图1所示。PF-04691502联合放疗对UT-SCC-14 (A)和UT-SCC-15 (B)异种移植物肿瘤生长的影响。数据归一化到治疗开始时的个体肿瘤体积。

该研究的主要发现是，该药物在体外对两种细胞系的生长都有抑制作用，但对肿瘤模型细胞系的生长没有影响。该药增加了UT-SCC-14细胞的放射敏感性，但对Ut-SCC-15细胞系没有影响。这在体内也得到了反映，在UT-SCC-14中，当药物与辐射联合使用时非常有效(图1A)，但在UT-SCC-15中没有看到这种额外的效果(图1B)。有趣的是，在两种肿瘤模型中，该药物单独能够抑制PI3K/AKT/MTOR通路磷酸化蛋白的水平，但当与放疗联合使用时，UT-SCC-15肿瘤中的抑制作用降低。这突出了将辐射与途径抑制药物相结合的复杂性，因为已知辐射会导致这些途径的上调，作为细胞存活机制。此外，我们研究了一些关键基因的突变状态，发现UT-SCC-15在PI3K/AKT/ mtor相关基因以及In中含有更多的突变极品和喀斯特并且具有比UT-SCC-14更高的突变负担。

本研究的数据显示，尽管一种HNSCC异种移植模型与PF-04691502联合后显示出显著的放射致敏性，但另一种异种移植模型则没有。耐药模型是一种晚期癌症，可能已经对靶向治疗产生了耐药性，因为已经形成了更复杂的分子依赖性，导致其他生存途径的激活。很明显，不是每一组头颈癌患者对治疗的反应都是一样的。要了解HN官方manbetx手机版SCC中突变和解除调控通路的作用，并确定这些通路中靶向分子的抑制剂的作用，仍需要进行大量的研究。在一些HNSCCs中，单一靶向药物可能足够，但其他可能需要针对几种生存途径进行治疗。

乔治·威尔逊
威廉博蒙特医院放射肿瘤科，皇家橡树，密歇根州，美国

出版

PI3K/MTOR双抑制剂PF-04691502联合放疗治疗头颈癌的抗肿瘤活性
Tonlaar N, Galoforo S, Thibodeau BJ, Ahmed S, Wilson TG, Yumpo Cardenas P, Marples B, Wilson GD
Radiother Oncol. 2017年9月

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