调节性T细胞(Tregs)是一种CD4细胞⁺T细胞抑制免疫系统潜在的不利影响，预防自身免疫性疾病。尽管Tregs在维持自身耐受性中起着核心作用，但它们也是抗肿瘤免疫的主要障碍。靶向Tregs是治疗癌症的有效方法，然而，它们也可能导致危及生命的自身免疫问题。因此，显然需要开发更多选择性的方法来限制肿瘤相关的Treg细胞功能，而不影响外周免疫稳态。

图1所示。两个不同的特效Treg子集。

与效应T细胞类似，Treg细胞经过活化过程获得抑制活性增强，最终分化为效应Treg细胞，可产生各种可溶性抑制性细胞因子和表面分子抑制免疫反应。效应Tregs通过多种抑制机制发挥作用:1)抑制细胞因子释放，Tregs分泌抑制细胞因子IL10、TGF-β、IL35等，防止炎症反应延长;2)细胞溶解，类似于用于杀死靶细胞的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)颗粒酶依赖途径;4) APC功能的调节，其中Tregs下调APC表面CD80/CD86、CD40、MHC-I和MHC-II的水平，从而阻断APC对效应T细胞的刺激。虽然这些特定的机制已经被很好地定义，但尚不确定Treg如何确切地利用这些机制，以及单一效应Treg是否利用所有这些抑制机制或多个不同的Treg效应子一起合作。

我们试图通过观察产生Treg亚群的抑制性细胞因子来解决这个问题。除了众所周知的抑制细胞因子如TGF-β和IL-10外，新的免疫抑制细胞因子IL-35通过旁观者抑制和感染耐受的结合与Treg细胞功能有关。因此，我们构建了IL-35报告小鼠(ebi3 - re-Thy1.1)，其中Thy1.1的表面表达反映了细胞内IL-35的分泌。利用该转基因小鼠，我们发现基于其抑制细胞因子的诱导作用，效应Tregs可以分为两个功能不同的亚群:IL-35-Tregs是IL-35的产生者，表达中等水平的ICOS和CCR7，优先定位于T细胞区;和IL-10- tregs表达高水平的IL-10、ICOS、颗粒酶和多种趋化因子受体，这些受体负责向外周非淋巴组织迁移。IL-35-Tregs与IL-10-Tregs的区别不仅在于它们不同的表达特征，还在于它们对不同转录因子的发育依赖性。末端效应转录因子Blimp1仅对IL-10的产生起关键作用，而对IL-35不起作用，而Foxp3决定Treg中IL-35的表达，而对IL-10不起作用。这两个不同的Treg效应亚群在维持免疫耐受中发挥互补作用。

有趣的是，虽然IL-35-Tregs的缺失并不影响Foxp3+ Treg细胞分泌IL-10，也没有引起明显的免疫激活，但靶向IL-35-Tregs确实在控制肿瘤肺转移方面诱导了更好的抗肿瘤免疫反应。因此，靶向IL-35⁺Treg细胞通过抗体介导的消耗可能会推动免疫系统检测并杀死癌细胞，而不会引起严重的不良事件，如一般炎症和自身免疫性并发症。我们相信这一发现可能对未来的临床治疗有重要意义。

魏训东，周旭宇
中国科学院微生物研究所，北京

出版

IL-35和IL-10的相互表达定义了维持免疫耐受所需的两个不同的效应Treg亚群。
魏欣，张军，顾强，黄敏，张伟，郭军，周旭
Cell rep 2017 11月14日

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