武装巨噬细胞阻止癌症进展

巨噬细胞是一种抵抗感染和支持组织重塑的免疫细胞。它们被称为吞噬细胞,吞噬细菌和受损细胞,刺激其他免疫细胞。此外,巨噬细胞通过释放被称为生长因子和细胞因子的物质来帮助伤口愈合过程,这些物质有助于受损组织的复制和自我修复。虽然巨噬细胞对伤口修复有积极作用,但它们在肿瘤内富集,被称为肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages, tam)。与它们在伤口愈合过程中的作用类似,tam释放的因子可以激活许多细胞类型,促进肿瘤进展。事实上,肿瘤被认为是“无法愈合的伤口”。tam不仅可以促进肿瘤细胞生长,抑制肿瘤免疫,还可以促进肿瘤向远处器官扩散(转移),帮助肿瘤忽略癌症治疗的作用(耐药性)。

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图1所示。抗αvβ3抗体利用tam与αvβ3阳性癌细胞的共富集,通过操纵tam来消灭耐药和转移细胞。TAM,肿瘤相关巨噬细胞。

我们观察到,高侵袭性和耐药肿瘤的特征是肿瘤细胞表达一种细胞表面蛋白,整合素αvβ3。此外,我们发现αvβ3阳性肿瘤具有更高的tam积累。考虑到αvβ3整合素在多种癌症中促进肿瘤转移和耐药,这可能与tam的积累有关。

为了利用这些新发现,我们开发了一种能够直接靶向高侵袭性癌细胞表面的整合素αvβ3的抗体。虽然这种抗体能够减缓原发肿瘤肿块和早期转移阶段的生长,但这种反应取决于tam的存在。我们确定该抗体可以利用tam攻击并杀死表达αvβ3的肿瘤细胞。令我们惊讶的是,这种抗体并没有促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬,而是通过一种被称为抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的独特过程促进了特异性杀伤,该过程涉及肿瘤杀伤因子的分泌(图1)。用这种抗体治疗肿瘤导致耐药肿瘤细胞的消除,从而延长了对标准癌症治疗的敏感性。

虽然巨噬细胞是对生命至关重要的伤口愈合反应的介质,但肿瘤中的巨噬细胞可以发挥高度有害的作用,促进更危险和治疗耐药的肿瘤。我们的抗体代表了一种利用tam的存在来杀死肿瘤内最危险细胞的新方法(图1)。为了给患者带来这种治疗方法,我们设计了一种人源化抗αvβ3抗体,它可以选择性地激活tam来靶向耐药和转移性癌症。

Hiromi I. wetersten, Sara M. Weis, David A. Cheresh
美国加州大学圣地亚哥分校病理学系
摩尔癌症中心,加州大学圣地亚哥分校,美国加州拉霍亚
加州大学圣地亚哥分校,美国加州拉霍亚市,桑福德再生医学联盟

出版

武装肿瘤相关巨噬细胞逆转上皮癌进展
wetersten HI, Weis SM, Pathria P, Von Schalscha T, Minami T, Varner JA, Cheresh DA
巨蟹:2019年10月1日

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