肌萎缩性侧索硬化症;肌萎缩性侧索硬化症(Lou Gehrig’s disease)是一种危及生命的运动神经元疾病，它会逐渐影响全身的肌肉力量。该疾病在某些情况下发生家族性，25 - 30%的家族性病例是由Cu, zn -超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变引起的。

在SOD1基因突变致ALS的发病机制中，由该基因产生的突变SOD1蛋白可能呈现与野生型SOD1蛋白不同的异常结构(即错误折叠)，从而形成聚集体产生异常沉积物，对神经元细胞产生毒性。

我们之前用培养细胞证明了，111^th与野生型SOD1相比，突变型SOD1的氨基酸半胱氨酸残基(Cys111)容易发生氧化修饰，这导致突变蛋白错误折叠，从而增强其对神经元细胞的毒性(Watanabe S等)。中国生物医学工程学报(英文版)，2009,30 - 34，等。自由基生物医学杂志48,945-952,2010)。因此，我们在本研究中使用该疾病的模型小鼠来检测突变体SOD1的Cys111是否对该蛋白的毒性产生ALS表型至关重要。

首先，我们产生了表达人类SOD1的小鼠，其中通过将组氨酸替换为精氨酸引入als相关突变(H46R SOD1小鼠)。H46R SOD1小鼠在大约5个月时开始出现运动症状。然后，这些老鼠在大约6个月大的时候表现出进行性瘫痪，结束了它们的生命。接下来，我们产生了表达SOD1的小鼠，其中Cys111被替换为丝氨酸残基和H46R突变(H46R/C111S SOD1小鼠)。我们发现H46R/C111S SOD1小鼠大约需要12个月才能出现运动症状。此外，它们的生存时间也延长到14个月，如图所示。在症状期H46R SOD1小鼠脊髓中检测到SOD1 Cys111氧化，SOD1错误折叠和聚集，运动神经元数量减少。另一方面，在相同年龄的H46R/C111S SOD1小鼠中，未见SOD1错误折叠或聚集，反映脊髓中保留了运动神经元。我们的研究首次清楚地表明SOD1的Cys111在SOD1突变的ALS发病机制中起着重要作用，抑制Cys111的氧化可能是开发新的治疗方法的一个有希望的策略。

Seiichi长野一个ndToshiyuki荒木
外周神经系统研究室官方manbetx手机版
国家神经科学研究所，国家神经病学和精神病学中心
日本东京

出版

半胱氨酸残基影响小鼠突变SOD1的构象状态和神经元毒性:与ALS发病机制相关
长野S，高桥Y，山本K，增谷H，藤原N，漆谷M，荒木T。
2015年6月15日

离线阅读:

相关文章:

	神经肌肉连接:在…肌肉和神经在一个特殊区域的水平上交流，即神经肌肉接点(NMJ)，这是一种突触连接，周围神经系统与骨骼肌纤维接触，控制着关键的…
	膝关节前外侧韧带-解剖…1879年，保罗·塞贡德发表了一篇关于在扭伤的膝关节中临床出现和实验产生的血液的文章。作为一个相关的加重，他报告了粉碎性骨折的形成…
	在服用额外的氨基酸补充剂之前要三思饮食是重要的燃料生长和细胞机制，因此，在一个活的有机体的生存起着重要作用。我们饮食的一个重要组成部分…
	预测传感:运动信号在传感中的作用。大脑接收感官信息，并利用它来构建我们环境的表征，并指导我们的行为。然而，这些自愿行为反过来也会刺激……
	线粒体DNA突变的类型比他们的…线粒体存在于大多数细胞中，在细胞和有机体能量的产生中起着重要作用，并有助于细胞/离子的稳态。线粒体拥有它们的…
	EML1:研究细胞机制的切入点大脑皮层的发育是一个受到严格调控的过程，依赖于最终产生神经元的祖细胞的分裂，然后这些神经元会迁移到发育中的皮层中找到合适的位置。一定的……