线粒体存在于大多数细胞中，在细胞和有机体能量的产生中起着重要作用，并有助于细胞/离子的稳态。线粒体拥有自身基因组(mtDNA)的多个拷贝，该基因组编码呼吸链和ATP合成酶的13个基本亚基，以及它们的生产所必需的trna和rrna。mtDNA对突变非常敏感，突变可以与野生型分子在一种称为异质性的状态下共存。mtDNA突变是导致许多毁灭性线粒体疾病的原因，随着时间的推移，它们的积累被认为是衰老过程本身的驱动力，在各种神经退行性疾病(如帕金森病和阿尔茨海默病)中发现了高水平的mtDNA突变。异质性mtDNA突变的后果已经被研究过在活的有机体内使用校对(外切酶)缺陷变异的mtDNA聚合酶，POLG。mtDNA“突变”小鼠表现出早衰综合征和寿命缩短的许多特征。然而，该模型中出现的突变异质性(mtDNA点突变，以及插入/缺失和mtDNA缺失)导致了关于致病实体和点突变是否真的驱动衰老的大量争论。此外，果蝇和蠕虫中有缺陷的POLG只会产生较小的细胞器和有机体缺陷，这就质疑不健康的线粒体对衰老的贡献是否是一个保守的特征。

图1所示。线粒体靶向APOBEC1是一种有效的mtDNA突变子，影响线粒体功能和生物体适应性果蝇。

我们最近通过将大鼠胞苷脱氨酶APOBEC1靶向于线粒体，开发了一种替代mtDNA突变模型系统果蝇。APOBEC1催化胞嘧啶脱氨到尿嘧啶(C>U)的多核苷酸，这可以引起诱变的C:G到T: a的转变，反映了在人类衰老中看到的主要突变谱。脑源性线粒体基因组的深度(双工)测序分析表明，mito-APOBEC1果蝇产生高水平的体细胞mtDNA点突变，同时保持插入/删除的基线水平和未改变的mtDNA总拷贝数。作为对照，酶的催化死亡版本mito-APOBEC1的表达^E63A结果显示，突变率没有增加。由于线粒体基因组极其丰富的at, APOBEC1对C:G>T:A转换的高特异性对线粒体蛋白质编码基因产生了特别不利的影响，显著增加了非同义(non-synonymous, NS)替换的发生和NS:S比率。由于潜在的未折叠/错误折叠的蛋白质亚基，我们发现呼吸复合物的形成和组装中间体的积累量减少。与有缺陷的POLG果蝇不同，APOBEC1在线粒体中的靶向表达会导致机体适应性(果蝇运动能力)下降和寿命缩短，从而重现早衰的迹象。自发育早期以来，mitto - apobec1迅速且可能迭代地靶向线粒体基因组上的选定位置，产生中等水平的异质性，而当使用种系传播缺陷POLG时，则会产生高度突变位点的随机分布。因此，突变类型(质量)而不是数量是影响果蝇有机体适应性的关键因素。

本研究在果蝇中建立了mito-APOBEC1作为一种有效的mtDNA突变模型，该模型专门诱导C:G>T: a过渡点突变并导致过早衰老表型。在果蝇和其他模式生物中使用mito-APOBEC1可以为衰老和线粒体领域的研究提供一个很好的系统。官方manbetx手机版我们目前正在使用mito-APOBEC1果蝇研究mtDNA突变对细胞稳态过程的影响，并破译可以减轻mtDNA突变积累的机制，如线粒体自噬(mitophagy)和其他质量控制措施。重要的是，作为一个诱导系统，mito-APOBEC1也为评估空间和时间靶向mtDNA突变积累的影响提供了可能性。

西蒙内塔·安德烈扎，亚历克斯·惠特沃斯
MRC线粒体生物学单位，剑桥大学，英国剑桥

出版

线粒体靶向APOBEC1是影响果蝇线粒体功能和机体适应性的有效mtDNA突变体
Andreazza S, Samstag CL, Sanchez-Martinez A, Fernandez-Vizarra E, Gomez-Duran A, Lee JJ, Tufi R, Hipp MJ, Schmidt EK, Nicholls TJ, Gammage PA, Chinnery PF, Minczuk M, Pallanck LJ, Kennedy SR, Whitworth AJ
2019年7月23日

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