下丘脑下丘脑分泌素/ataxin-3小鼠(出生后下丘脑下丘脑分泌素神经元耗尽)给予LPS。结果，下丘脑分泌素/ataxin-3小鼠的睡眠时间比野生型小鼠增加，并且从疾病行为中恢复得更快。我们在下丘脑分泌素/ataxin-3小鼠中检测了LPS对下丘脑警戒系统和下丘脑炎症因子的影响。外周免疫挑战影响下丘脑免疫反应和警惕状态。这种反应被下丘脑分泌素的丧失所改变。

图1所示。c- fos阳性/HDC细胞在野生型和下丘脑下丘脑促下丘脑分泌素/ataxin-3图中以红点表示。HCRT:下丘脑分泌素，ORX:食欲素，Atx3: ataxin- 3f:穹窿，3v:第三脑室，DM:下丘脑背内侧核，VMH:下丘脑腹内侧核，Arc:弓形下丘脑核，LPS:脂多糖。E1-E5聚类分类系统用于结节乳头核中不同的组胺能神经元亚群，如先前报告所述(Inagaki等人，Exp Brain Res. 1990;Moriwaki et al, J Chem Neuroanat. 2015)。

下丘脑泌素，也被称为食欲素，维持警觉状态，因此，参与调节各种生理过程，如觉醒、睡眠、食物摄入、能量消耗和奖励。下丘脑分泌素神经元，显示出专属的定位外侧下丘脑皮层周围区域，已被确定为神经介质对抗疾病行为之一。下丘脑下丘脑分泌素神经元的丧失也被认为是引起嗜睡症的原因。在下丘脑促下丘脑分泌素启动子调控下表达ataxin-3转基因的小鼠(hypocretin/ataxin-3小鼠)，其下丘脑下丘脑促下丘脑分泌素神经元的90%以上在大约12周龄时被破坏猝睡症- - - - - -像表型．我们之前发现，脂多糖(LPS)对下丘脑分泌素/ attaxin -3小鼠的作用显著影响了睡眠时间的增加程度和疾病行为的恢复(Tanaka S等人，Biomed rep 2015)。这是建议下丘脑分泌素神经元的缺失影响了下丘脑的免疫反应，从而影响了发作性睡症中观察到的警觉状态的不稳定性。

因此，我们研究了下丘脑警惕系统和炎症因子对下丘脑分泌素/ataxin-3小鼠LPS的反应。自嗜睡症患者的外周和脑脊液中存在非规范细胞因子谱会对嗜睡症的病理生理学有更深入的了解。

外周LPS注射影响下丘脑清醒系统和免疫反应。下丘脑分泌素的缺失导致了这些反应的改变。尽管LPS诱导下丘脑分泌素表达减少约80%，但它几乎完全消除了下丘脑分泌素/ataxin-3小鼠的表达除了下丘脑分泌素外，还有一些因素导致了LPS患者睡眠时间的增加。

下丘脑结节乳头核中的组胺能神经元与下丘脑分泌素神经元协同保持清醒时的高度警觉状态。组胺由组氨酸脱羧酶(HDC)合成，可由组胺n -甲基转移酶(HNMT)和胺氧化酶(AOC1)两种酶代谢。下丘脑分泌素/ataxin-3小鼠显示Hdc海拔升高，海拔下降到与LPS后的野生型幼崽相当的水平。因此，下丘脑分泌素/ataxin-3小鼠在LPS作用下睡眠时间的增加也可能是由组胺能神经元的抑制介导的。无显著性差异Hnmt然而,Aoc1在下丘脑分泌素/ataxin-3小鼠中增加。Aoc1在所有动物体内均被LPS抑制。发作性睡病患者不仅要观察HNMT，还要观察AOC1水平。

下丘脑泌素损失对反应性无影响下丘脑炎症因子对抗LPS，除了…干扰素γ(IFNG)和集落刺激因子3 (CSF3)．未来有必要通过组织学方法鉴定下丘脑中诱导的IFNG及其受体。此外，对外周免疫刺激的反应减少Csf3具有神经保护作用，可能会加剧发作性睡病发作时的下丘脑分泌素损失。

即使是在休息期间， c- fos阳性/ hdc阳性细胞数食欲素/ataxin-3LPS小鼠各区域均升高，提示LPS小鼠下丘脑分泌素/ataxin-3组胺能神经元活性增加。此外，慢性免疫挑战可能诱导这些细胞异常放电，导致夜间觉醒，如在嗜睡症中观察到的那样。

我们发现下丘脑分泌素在下丘脑应答外周免疫挑战中的新作用。我们的发现有助于理解发作性睡病的病理生理学。

田中进，玉玉敏，山田久雄
解剖与细胞科学系，
关西医科大学，平方市，日本
睡眠障碍项目，
东京都医学研究所，日本东京

出版

下丘脑分泌素/食欲素的丧失改变了下丘脑的免疫反应。
田中S，泷泽N，本田Y，小池T，大江S，丰田H，玉玉T，山田H
脑行为免疫。2016年10月

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