系统性硬化症(SSc)是一种异质结缔组织疾病，具有自身免疫成分、炎症和皮肤和内脏结缔组织的进行性纤维化。肺受累是引起关注的主要原因，因为肺纤维化和肺动脉高压现在是SSc患者死亡的两个主要原因。了解其病理机制将有助于发现针对该疾病的创新疗法。

SSc的病理生理机制非常复杂且不完全清楚。其特征是各种组织学和细胞异常，包括内皮细胞、成纤维细胞和免疫系统细胞，如单核/巨噬细胞、树突状细胞(dc)和淋巴细胞(图1)。

图1所示。系统性硬化症纤维形成的细胞和分子机制
抗内皮细胞抗体(AECA)诱导内皮细胞活化，促进炎症和自身免疫。炎症细胞增加几种促炎和促纤维化细胞因子的合成和分泌，刺激成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，导致进行性系统性纤维化。
VCAM-1:血管细胞粘附分子-1;ICAM-1:细胞间粘附分子1;VEGF:血管内皮生长因子;NO:一氧化氮;NO -2:诱导型NO合成酶;NO -3:内皮NO合成酶;ET-1: Endothelin-1;IL-4， -6， -8， -13:白细胞介素-4，-6，-8，-13;MIP-1a:巨噬细胞炎症蛋白1- α;MCP-1 (CCL2:趋化因子配体2):单核细胞趋化蛋白1; RANTES (CCL5: Chemokine ligand 5):Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and Secreted; TGF-β: Transforming Growth Factor-Beta; PDGF: Platelet-Derived Growth Factor; CTGF: Connective Tissue Growth Factor.

早期内皮功能障碍可能是触发因素，抗内皮细胞抗体诱导内皮活化。内皮功能障碍通过增加内源性血管收缩剂(如内皮素-1)的合成和减少内皮血管舒张剂(如一氧化氮和前列环素)来促进血管收缩。血管收缩改变组织氧合，由此产生的缺氧刺激VEGF的产生，随后内皮祖细胞减少。来源于内皮功能障碍的细胞因子(如内皮素-1和凝血酶)通过促进成纤维细胞的增殖和向肌成纤维细胞的转化而发挥直接的成纤维作用。

选项卡。1。参与系统性硬化症纤维化的细胞因子和趋化因子
缩写:TGF-β:转化生长因子;结缔组织生长因子;血小板衍生生长因子;FGF:成纤维细胞生长因子;ET-1: Endothelin-1;il - 1, 4, 6, -10, -12, -13, -17: Interleukin-1, 4, 6, -10, -12, -13, -17;α-SMA: α-平滑肌肌动蛋白;MCP-1 (CCL2:趋化因子配体2)或MCP-3 (CCL7:趋化因子配体7):单核细胞趋化蛋白-1 -3;TNF-α:肿瘤坏死因子。

肺部炎症的特征是炎症细胞(如T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞)浸润肺泡间隙和肺间质组织。这些炎症细胞通过产生可溶性介质诱导肺纤维化，这些介质能够引发和加重局部炎症，并随后激活常驻成纤维细胞。表1总结了与SSc纤维形成相关的趋化因子和细胞因子数量的增加。最重要的分子是MCP-1、IL-4、IL-6、IL-13和TGF-β。

在肺部，肺泡巨噬细胞和树突状细胞在肺泡-毛细血管屏障处合作，采集空气和血源性物质，以设定免疫反应的阈值和质量。最近的研究通过揭示I型干扰素和趋化因子CXCL4的诱导与系统性硬化症(包括肺纤维化和肺动脉高压)的疾病表现之间的关系，表明树突状细胞在SSc肺受损伤的病理生理中起关键作用。

来自医学文献的数据表明，细胞因子谱的取向有利于Th2取向。SSc患者的皮肤和BAL液中th2 -细胞因子的产生通常增加。这些细胞因子可能解释了SSc的主要病理过程，即内皮细胞活化、炎症、自身抗体产生和纤维化。自身抗体对SSc的临床诊断是有用的，并提供了SSc中B细胞活化的证据。然而，它们在ssc相关肺纤维化中的病理生理作用和预后意义仍然存在疑问。

从SSc患者皮肤病变中分离的成纤维细胞具有组成性激活的肌成纤维细胞样表型，增强了其胶原合成能力。最近发现了SSc肌成纤维细胞的多种来源，包括血管壁的周细胞、外壁成纤维细胞、骨髓来源的纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞。几种细胞因子、趋化因子和生长因子有助于SSc成纤维细胞的活化、肌成纤维细胞的形成和纤维化灶的积累(表1)。最近的分子机制涉及Notch家族蛋白、β-catenin/Wnt通路和硫辛酸。通过活性氧(ROS)形成的氧化应激在SSc的成纤维细胞激活中也起着至关重要的作用。pdgf诱导的ROS分泌可能促进人SSc成纤维细胞的增殖和活化。健康小鼠的ROS生成引起炎症、自身免疫激活和弥散性纤维化，类似于人类SSc的特征。

总之，参与SSc病理生理的不同类型细胞中的多种相互作用信号通路是所有当前和未来治疗方案的基础，包括抗炎、免疫抑制和抗纤维化策略。

T华辉，AT丁轩
巴黎笛卡尔大学，巴黎大学，呼吸生理实验室，
Hôpital科钦-巴黎援助中心Hôpitaux巴黎，法国。

出版

系统性硬化症病理生理学中的细胞和分子机制。
T华辉，AT丁轩
病理生物学(巴黎)。2015年4月

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