雌激素受体(Estrogen Receptor, ER)是一种核激素受体，在正常乳腺发育以及乳腺癌的生长和转移过程中起着重要作用。在乳腺癌的情况下，当雌激素受体与雌二醇结合时，多亚基转录辅激活因子复合体被募集，称为中介，作为配体结合的雌激素受体和RNA聚合酶II之间的桥梁。这种招募导致er反应性基因表达，促进乳腺癌细胞的生长和转移。

中介体复合体的一个亚基称为中介体亚基1，或MED1，通过其两个LxxLL基序负责内质网和其余中介体之间的直接相互作用(如图1所示)。我们的实验室之前已经生成了MED1突变小鼠模型，其中两个LxxLL基序都突变为LxxAA，此前已被表征为破坏内质网和中介体之间的相互作用。令人惊讶的是，虽然这只MED1突变小鼠在青春期乳腺中确实表现出发育迟缓，但这些小鼠是活的和可生育的，并且在其他ER反应组织(如子宫或骨骼)中没有缺陷，这表明MED1与ER相互作用具有组织、基因和细胞特异性作用。

MED1基因位于染色体17q12区域的HER2扩增子内，在几乎所有病例中，MED1在乳腺癌中与HER2致癌基因共同扩增。HER2受体酪氨酸激酶是一种跨膜蛋白，在大约20-30%的乳腺癌中过度表达。先前的研究和我们的官方manbetx手机版实验室已经确定MED1是ER和HER2信号通路之间的一个串扰点，该串扰点赋予HER2+/ER+乳腺癌细胞对抗雌激素治疗的抗性。尽管我们已经证明MED1在ER/ her2介导的治疗耐药中具有功能性作用，但MED1 LxxLL基序是否在her2介导的乳腺肿瘤发生中发挥作用尚不清楚。

为了进一步研究这一问题，我们将上述MED1 LxxLL-motif突变小鼠与HER2癌基因控制的乳腺易发肿瘤转基因小鼠杂交。由此产生的后代标记为“HER2/MED1”^{KI /吻}小鼠，表现出肿瘤发生和生长的显著延迟，以及转移性肺肿瘤结节数量的减少。此外，我们发现癌症干细胞(CSC)的形成急剧减少，细胞生长减少，新血管的形成或“血管生成”受到抑制。此外，我们研究了MED1及其LxxLL基序引发这些效应的潜在机制，并确定了胰岛素样生长因子1 (IGF-1)激素信号的作用，我们在乳腺癌细胞系和人类患者样本中证实了这一点。总之，我们的研究结果表明MED1的LxxLL基序在her2控制的乳腺癌肿瘤发生中具有重要功能。此外，我们的研究证明了MED1 LxxLL-motif靶向治疗策略的潜力，该策略可能潜在地减轻对其他组织的不良副作用，这些副作用是目前HER2+/ER+乳腺癌患者抗雌激素治疗中常见的。

玛丽莎·伦纳德，张晓婷
美国辛辛那提大学医学院Vontz分子研究中心，癌症与细胞生物学研究生课程，癌症生物学系，俄亥俄州辛辛那提，45267

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