合成大麻素(SCs)包括一组不同的新精神活性物质(NPS)，旨在激活至少一种主要大麻素受体(即CB1R, CB2R)。SC的变化在过去几年中迅速浮出水面，被营销和用于娱乐目的。事实上，根据最新的欧洲药物和药物成瘾监测中心的药物报告，自2008年以来，已经发现了179种新的SCs，目前占欧洲所有NPS缉获量的45%左右。

图1所示。

SCs在结构上与四氢大麻酚(THC，大麻的主要精神活性分子)相似，但其对大麻素受体的亲和力更高，导致精神活性作用更强，不良后果(如焦虑、幻觉、癫痫发作、高血压、心动过速)也会加重。最重要的是，据报道，在使用大麻后发生了几起中毒和死亡事件，使其广泛的娱乐性使用成为一个主要的公共卫生问题。具体来说，SC的使用与急性肾损伤(AKI)的发生之间存在直接联系，特别是XLR-11，一种在SC相关AKI患者的毒理学分析中常见的SC。然而，SC使用者AKI的病理生理机制尚不清楚。

XLR-11通常存在于草药吸烟混合物中，尽管它已经在世界上一些国家被禁止，但它仍然逃脱了联合国药物管制公约的法律管制。

这项工作代表了第一个在体外评估SC肾毒性，作为在此过程中识别其细胞靶点的主要方法。结果清楚地支持XLR-11，在生物学相关浓度(即在纳摩尔范围内)，在人类近端小管(HK-2)细胞模型中靶向线粒体功能。我们特别证明:

• XLR-11诱导了线粒体膜的暂时超极化和ATP的增加，这是在Bax从细胞质转运到线粒体时发生的。这些现象进一步触发了能量依赖性的凋亡细胞死亡途径，如增加的caspase-3活性和染色质凝聚所示;
• 这些过程被证明依赖于大麻素受体(CBRs)的激活。这些结果是通过使用cbr的特异性拮抗剂以及将不表达cbr的HEK293T细胞暴露于XLR-11来证明的。ATP的产生被证明是一个例外，因为它遵循一个与cbr无关的途径;
• 内源性大麻素生物合成特异性抑制剂的使用进一步证明了内源性大麻素系统参与调节这些过程的稳态。有趣的是，XLR-11与cbr的结合破坏了这种调节。

总的来说，我们的研究结果表明xlr -11诱导在体外肾毒性主要是由线粒体功能失调引起的，随后触发凋亡细胞死亡途径。我们进一步确定了内源性大麻素系统参与这一过程的调节，因为我们的数据证明XLR-11与cbr的结合破坏了内源性大麻素介导的线粒体功能稳态调节。然而，所涉及的确切机制需要进一步澄清。

约翰·P·席尔瓦，海伦娜·卡尔莫，费利克斯·卡瓦略
UCIBIO-REQUIMTE，葡萄牙波尔图大学药学院生物科学系毒理学实验室

出版

合成大麻素XLR-11通过破坏内源性大麻素介导的线粒体功能稳态调节和触发细胞凋亡诱导体外肾毒性。
Silva JP, Carmo H, Carvalho F
毒物通报，2018年5月1日

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