溶瘤病毒(OVs)是一种新兴的癌症治疗方法，其原理是通过复制病毒裂解肿瘤细胞并释放细胞蛋白[即肿瘤相关抗原(TAAs)]，从而调节肿瘤免疫原性细胞死亡(ICD)。OVs几乎完全没有严重的不良事件。不幸的是，临床疗效有限，这显然是由于它们的肿瘤穿透性相对较差，不能根除肿瘤启动性癌症干细胞(CSCs)，不能改变强烈免疫抑制的肿瘤微环境。目前克服这些限制的策略包括选择不同的病毒平台，引入炎症细胞因子基因和使用联合治疗。然而，临床疗效是一种微妙的力量平衡，包括:(i) OV的有效复制和诱导的抗病毒免疫清除病毒，(ii)抗肿瘤免疫和促进肿瘤生长的因素，以及(iii)免疫刺激和肿瘤微环境的免疫抑制性质。因此，改变这些参数中的任何一个都可能抵消其他参数的积极作用，发展具有多模态致死活性的OVs是越来越被认可的治疗目标。

图1所示。∆PK具有多模态溶瘤活性。∆PK通过病毒复制裂解肿瘤细胞，导致肿瘤相关抗原(TAAs)和损伤相关分子模式(DAMPs)的释放，从而调节肿瘤免疫并引发免疫原性细胞死亡(ICD)。它还诱导多种独立的程序性细胞死亡(PCD)途径，包括激活caspase-3、caspase-7、calpain和自噬细胞死亡，导致肿瘤穿透和CSC溶解增加。∆pk介导的肿瘤抑制因子H11/HspB8的恢复表达进一步刺激了细胞凋亡，而H11/HspB8在黑色素瘤中被抑制。∆pk诱导的ICD包括免疫抑制肿瘤微环境的改变，通过:(i) JNK/ ap -1介导的免疫抑制细胞因子IL-10的抑制，以及(ii)炎症细胞因子TNF-、GM-CSF、IL-1和IL-6的刺激。TNF-和GM-CSF通过激活TLR2/NF-kB通路而上调;IL-1通过焦亡。IL-10抑制上调MICA，从而刺激NK和T细胞介导的肿瘤细胞毒性。此外，∆PK下调黑色素瘤细胞负性免疫检查点调节剂CTLA-4的表达，进一步促进ICD和乳腺癌细胞IL-18的表达，从而干扰肿瘤细胞的迁移。

我们开发了一种具有多模态溶瘤活性的单纯疱疹病毒2型(HSV-2) OV∆PK(图1)，临床疗效优越。事实上，在最后一次ΔPK注射5个月后，87.5%的患人类黑色素瘤的小鼠完全缓解，存活率为100%。∆PK在一个蛋白激酶基因(ICP10PK)中缺失，该基因控制病毒在正常细胞中的生长和细胞存活，这是一个独特的调控过程，在密切相关的HSV-1中并不保守。虽然ICP10PK缺失减少了病毒的生长，但它也触发了多种程序性细胞死亡(PCD)途径(caspase -3、-7、calpain和自噬细胞死亡)，并恢复肿瘤抑制功能(H11/HspB8)的表达，从而进一步刺激细胞凋亡。激活的PCD通路提供了独特且独立的细胞杀伤机制，在黑色素瘤和乳腺癌中增加肿瘤穿透和有效的CSC溶解。

∆PK的多模态溶瘤活性还包括抑制肿瘤免疫抑制微环境和ICD。∆PK抑制肿瘤分泌免疫抑制细胞因子IL-10，同时增加多种促炎细胞因子(TNF-a、IL-6、GM-CSF、IL-1b)的分泌，抵消免疫抑制作用。IL-10下调是通过激活JNK/AP-1通路实现的。它的缺失阻断了免疫抑制性T细胞(Tregs)的募集，并通过MICA的上调刺激免疫介导的肿瘤细胞杀伤，MICA是激活受体NKG2D的配体，在细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞上表达。TNF-a、IL-6和GM-CSF的上调是通过激活toll样受体因子2 (TLR2)/NF-kB途径实现的;IL-1b通过焦体依赖性caspase-1激活。TNF-a和GM-CSF与提高病毒治疗的疗效独立相关。IL-1b诱导强大和持久的原发性和继发性CD4+ T细胞反应，IL-6通过对抗tregs介导的免疫抑制增强细胞毒性T细胞反应和治疗性免疫。此外，∆PK抑制负T细胞功能调节剂CTLA-4的表达，而CTLA-4是黑色素瘤细胞组成性表达的，以维持免疫耐受。它还抑制IL-18, IL-18是一种促炎细胞因子，由乳腺癌细胞表达，参与肿瘤细胞迁移和逃避免疫监视(图1)。值得注意的是，∆PK在I期临床试验中具有良好的耐受性，该试验显示，它可以抑制免疫抑制的CD4+Th2细胞，同时诱导CD4+ Th1细胞的增殖。 The clinical efficacy of ∆PK in other tumor types is currently under investigation.

罗兰蛹的
药理学，微生物学和免疫学学系
马里兰大学医学院
巴尔的摩，马里兰州，美国

出版

溶瘤病毒ΔPK具有多模态抗肿瘤活性。
Aurelian L, Bollino D, columga A
2016年7月

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