癌症起源的系统进化理论(SETOC)是最近提出的一种基于两个基本原则的理论:(i)作为合作和内共生过程的马尔古利进化;(ii)系统细胞生物学被理解为发生在任何复杂系统中的细胞模块或程序的整合。根据SETOC，癌症可以被视为细胞不断尝试适应(动态适应)到长期损伤，导致组织改变、慢性炎症和纤维化。这种不适当的反应或适应不良，伴随着“内共生契约”的逐渐破裂(de-endosymbiosis)之间的两个主要的细胞子系统:核细胞质(原始古细菌细胞)和线粒体系统(原始α-变形菌)，其行为和功能在转化后的细胞中不再协调(图1)。

图1所示。在正常分化的细胞中，信息核-细胞质NC(祖先古细菌细胞)和线粒体能量系统M(祖先α-变形细菌)这两大细胞系统之间的内共生对于维持细胞综合功能的平衡至关重要。由于长期的损伤和细胞不断尝试适应长期损伤，随着时间的推移，“内共生契约”(“去内共生”)的逐渐破坏导致转化细胞的去分化(修改自Mazzocca a . 2019)。NC =核-细胞质系统;I =信息;M =线粒体系统;E =能量。

第一个系统主要是指(一)信息(主要来源于古细菌的祖先)，第二到(E)能(主要源自α-变形菌祖先)。具体来说，这两个在真核细胞中共同进化的内共生子系统的逐步解耦，产生了细胞(下层)和组织(上层)组织的改变，这是肿瘤转化的重要驱动力。生物组织可以被认为是自组织的由于祖先的“内共生契约”，真核细胞的整合系统产生了新的特性，从而使结构在空间和时间上变得有序。此外，内共生的解偶联不仅是由细胞对外部环境变化的适应性触发的，而且也是由“细胞内适应性”触发的——这是一种倾向于重建细胞稳态的条件——对细胞内部环境的改变，例如，由于感染因子(即病毒)、化学致癌物质、药物、激素等。随着时间的推移，内共生的逐渐解偶联导致一个进化返祖现象,看起来(”de-emergence")类似单细胞生物的表型特征("系统发育反转)和胚胎发育的某些生物学特征("个体发育的反演)(图2)。癌细胞的这些适应性变化包括在恶劣的肿瘤微环境中生存，其特征是低氧浓度、营养供应不足、分解代谢废物增加和酸性。根据细胞对损伤反应的性质、程度和持续时间(即慢性)，细胞在转化过程中会经历各种不同的去分化或伪分化状态。在这些转变过程中，新的细胞组织出现，产生了独特的适应能力，这在很大程度上取决于新的微环境条件。恶性肿瘤的关键特征之一，即侵袭性表型的获得，是对改变的微环境的极端适应性反应，允许细胞移动(转移)，在远处寻找更有利的环境。因此,“手机回复类似于单细胞生物的祖先功能和/或胚胎发育(如滋养细胞)是内共生子系统逐渐解耦的结果。

图2所示。随着时间的推移，内共生的逐渐解耦导致了进化的倒退，出现了与单细胞生物相似的表型特征(“系统发育反转”)和胚胎发育的某些生物学特征(“个体发育反转”)。癌细胞的这些适应性优势包括在恶劣的肿瘤微环境中生存，在那里生存条件变得不适合正常细胞，因此它们必须经历动态适应才能生存，从而导致它们的转化。NC =核-细胞质系统;I =信息;M =线粒体系统;E =能量。

在正常细胞中，这两种细胞内共生系统被充分整合以维持细胞内稳态和分化状态，而这种整合是通过持续的能量摄入来保证的。相反，当慢性器官或组织损伤发生时，能量摄入减少，导致能量短缺，内共生失败，获得非典型增生和癌症中观察到的去分化状态。因此，从这个角度来看，肿瘤转化的过程可以被视为“细胞de-endosymbiosis“组织对改变微环境的持续性损伤的潜在动态适应，以及细胞对适应它的极端尝试。从这个角度来看，癌症可以被理解为细胞对导致组织损伤和促进组织结构再生的因素做出的最后的反应。

安东尼奥Mazzocca
意大利巴里大学医学院

出版

癌症起源的系统进化理论(SETOC):癌症作为一个复杂生物系统的新解释模型
安东尼奥Mazzocca
国际医学杂志，2019年10月2日

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