SETOC:通过不同的视角观察癌变

癌症起源的系统进化理论(SETOC)是最近提出的一个基于两个基本原则的理论:(i)作为合作和内共生过程的马古利进化和(ii)系统细胞生物学被理解为发生在任何复杂系统中的细胞模块或程序的整合。根据SETOC,癌症可以被视为细胞不断尝试适应(动态适应)转变为长期损伤,导致组织改变、慢性炎症和纤维化。这种不恰当的反应或不适应伴随而来的是“内共生契约”的逐渐瓦解。de-endosymbiosis)在两个主要的细胞子系统之间:核细胞质(原始古细菌细胞)和线粒体系统(原始α-proteobacterium),表现为在转化细胞中不再协调的行为和功能(图1)。

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图1所示。在正常分化的细胞中,信息核-细胞质NC(原始古细胞)和线粒体能量系统M(原始α-变形菌)之间的内共生对维持完整细胞功能的平衡至关重要。由于长期的损伤和细胞不断尝试适应长期损伤,“内共生契约”(“去内共生”)逐渐瓦解,随着时间的推移导致去分化转化细胞(修改自Mazzocca a . 2019)。NC =核细胞质系统;I =信息;M =线粒体系统;E =能量。

第一个系统主要是指(I)信息(很大程度上源于古细菌祖先),第二到(E)能量(很大程度上源自α变形菌的祖先).具体来说,这两个在真核细胞中共同进化的内共生子系统的逐步解耦,产生了细胞(下部)和组织(上部)组织的改变,这是肿瘤转化的重要驱动力。生物组织可以被认为是自组织的作为祖先的“内共生契约”的结果,通过真核细胞的整合系统产生的新特性在空间和时间上变得有序的结构。此外,内共生的解耦不仅是由细胞对外部环境变化的适应性触发的,还由“细胞内适应性”——这是一种倾向于重新建立细胞内稳态的条件——对细胞内部环境的改变,例如,由于感染原(即病毒)、化学致癌物、药物、激素等。随着时间的推移,内共生的逐步解耦导致了一种进化返祖现象,随着外观("de-emergence类似单细胞生物的表型性状(")系统发育反转)和胚胎发育的某些生物学特征("个体发育的反演(图2)。癌细胞的这些适应性变化包括在恶劣的肿瘤微环境中生存,其特征是低氧浓度、营养供应不足、分解代谢废物增加和酸性。根据损伤反应的性质、程度和持续时间(即慢性性),细胞会经历不同于转化过程的去分化或伪分化状态。在这些转变过程中,一个新的细胞组织出现了,导致了一种明显的适应能力,这在很大程度上取决于新的微环境条件。恶性肿瘤的关键特征之一,获得侵袭表型,是对改变的微环境的极端适应反应,允许细胞移动,(转移),在遥远的地点寻找一个更有利的环境。因此,“手机回复类似于单细胞生物和/或胚胎发育(如滋养细胞)的祖先功能是内共生子系统逐步解耦的结果。

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图2所示。随着时间的推移,内共生的逐步解耦导致进化倒退,出现类似单细胞生物的表型特征(“系统发育反转”)和胚胎发育的某些生物学特征(“个体发育反转”)。癌细胞的这些适应性优势包括在恶性肿瘤微环境中生存,正常细胞的生存条件变得不适宜,因此它们必须进行动态适应才能生存,从而导致它们的转变。NC =核细胞质系统;I =信息;M =线粒体系统;E =能量。

在正常细胞中,两种细胞内共生系统充分整合以维持细胞内稳态和分化状态,而这种整合是通过持续的能量摄入来保证的。相反,当发生慢性器官或组织损伤时,能量摄入下降,导致能量短缺,导致内共生失败,并获得在发育不良和癌症中观察到的去分化状态。因此,从这个角度来看,肿瘤转化的过程可以被视为“细胞de-endosymbiosis“组织对改变微环境的持续损伤的潜在动态适应,以及细胞极端试图适应它。从这个角度来看,癌症可以理解为细胞对导致组织损伤和促进组织结构再生的因素的最后一搏。

安东尼奥Mazzocca
巴里大学医学院,巴里,意大利

出版

癌症起源的系统进化理论(SETOC):一个新的解释癌症作为一个复杂的生物系统模型
安东尼奥Mazzocca
国际分子科学,2019年10月2日

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