细胞周期是一个高度调控的过程，通过其检查点导致从静止或细胞质分裂到细胞增殖的转变，确保基因组的稳定性。更重要的是，细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase, Cdks)在细胞周期调控中发挥着重要作用。特别是d型细胞周期蛋白在肿瘤细胞中过表达，与Cdk4/6相关，激活视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein, pRb)磷酸化活性，导致E2F转录因子释放，激活G1期向S期转变所需的基因。先前的研究表明，CDK4/6-Rb-E2F通路在90%的癌症中被破坏。

图1所示。Abemaciclib结合CDK6活性位点的二维模型。

CDK4/6是细胞周期进程的关键调节因子。令人惊讶的是，遗传学研究表明，CDK4/6在细胞周期中是不可或缺的。在CDK4/cyclin d1依赖性肿瘤中，消融CDK4激酶活性导致肿瘤生长完全抑制。此外，由于CDK1的补偿，在成纤维细胞中涉及CDK4/6的基因敲除实验具有良好的耐受性。因此，这表明选择性CDK4/6抑制剂可能比泛cdk抑制剂在癌症治疗中具有更宽的治疗窗口。

Abemaciclib是近期获FDA批准的一种选择性口服CDK4/6抑制剂，可选择性抑制CDK4和CDK6，半数最大抑制浓度分别为2 nM和10 nM。但与Palbociclib和Ribociclib相比，其对CDK1的选择性不够好，可能会带来更多的副作用和毒性。因此，我们对Abemaciclib及其类似物进行了支架修饰和构效关系(SAR)研究(图1)，以发现具有药物样特性的新型选择性CDK4/6抑制剂。

图2所示。新结构化合物作为CDK4/6抑制剂。

为了保持活性和选择性，将1-乙基哌嗪环与其他支架进行修饰，即取代哌嗪或哌啶，这使得临床前的合成具有灵活性，并且在结构修饰中也符合该位置的正确尺寸。我们的化合物中保留了吡啶环和咪唑，我们尝试添加小基团来研究吡啶环单元周围的SAR，并将其他环烷环加入咪唑中来研究其抑制活性和选择性，我们认为这个位置可能会影响分子对CDK1的选择性(图2)。

在我们的研究中，我们设计、合成了一系列新的化合物来评估CDK的抑制活性。部分化合物特别是10d，与Abemaciclib相比，对CDK4/6具有近似的效价(IC50=7.4/0.9 nM)，具有良好的药代动力学特性和对CDK1的高选择性，值得作为抗癌药物进行深入研究。官方manbetx手机版因此，本研究为抗癌药物的发现提供了一条新的、有前途的途径。

王阎¹，王詹¹，Zhi-Gang李^2
1北京大学化学系绿色催化与分离北京市重点实验室
北京工业大学化学工程学院，北京
²北京汉典药业有限公司。北京市朝阳区昆泰国际大厦

出版

设计合成4-(2,3-二氢- 1h -苯并[d]吡咯[1,2-a]咪唑-7-基)- n-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺作为高效选择性周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂，并发现构效关系。
王艳，刘文建，尹磊，李恒，陈振华，朱殿喜，宋秀青，程振珍，宋鹏，王展，李志刚
生物医学化学通讯，2018年3月1日

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