神经性疼痛是由神经系统损伤引起的，是最常见的顽固性疼痛类型之一。它通常是严重的，持续的，并且对现有的治疗是难治的。虽然已经开发出各种镇痛药用于治疗，但大多数情况下疼痛的缓解是困难的。为了开发新的治疗方法，人们从不同的角度研究了NP的机制，但NP的详细机制在很大程度上仍然未知。

在脊髓损伤中，PACAP基因通过其抑制因子REST的下调而上调。这种上调至少部分是由REST4的上调促进的，REST4是REST的一种非抑制性异构体。REST4表达的增加受选择性剪接激活子nSR100的调控，nSR100也在脊髓神经损伤后上调。PACAP基因的表达由REST通过PACAP基因上游的新型RE1调控。

我们之前报道过垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)是脊髓致敏和脊髓神经损伤产生的NP诱导所必需的。PACAP是一种具有多种活性的生物活性肽，广泛分布于中枢和周围神经系统。虽然PACAP是NP的关键分子，但其具体表达机制尚不清楚。

在本研究中，我们研究了PACAP在脊髓神经损伤中的表达机制。据报道，REST可抑制PACAP基因的表达在体外我们研究了PACAP、REST及其亚型REST4在NP模型小鼠脊神经损伤后背根神经节(DRG)中的表达。我们发现NP模型小鼠DRG中PACAP mRNA和REST4 mRNA均升高。REST4是抑制因子-1 (RE1)沉默转录因子(REST)的选择性剪接异构体，REST4作为REST的抑制因子进行传导。我们还发现剪接激活子(nSR100) mRNA也增加，并且显示REST4受nSR100的调控。结果，REST基因的nsr100依赖性选择性剪接产生的REST4降低了REST的表达。

此外，我们还发现了一种新的RE1元素在网上分析脊髓神经损伤后DRG中PACAP的表达确实有效。正常情况下naïve小鼠DRG中REST与该RE1结合，脊髓神经损伤后REST与该RE1结合减少。已有报道认为，PACAP转录单元具有两个功能re1样元件(NRSLE1/NRSLE2)，并且转录抑制因子REST控制着PACAP基因的表达在体外。然而，我们发现PACAP基因的调控在活的有机体内通过小鼠PACAP基因上游的NRSLE1/NRSLE2以外的新RE1位点来控制NP模型小鼠的凋亡。

以前也有报道称，REST的剪接产生REST4控制神经发生。在本研究中，我们讨论了PACAP在NP中的作用不仅涉及NP的发展和维持，还涉及周围神经损伤的恢复，因为REST4有助于脊髓神经损伤后PACAP的上调。因此，本研究揭示了以前未被表征的PACAP转录调控，并提示PACAP在脊髓神经损伤后DRG中的作用。我们认为，阐明PACAP上调的详细机制将为NP的治疗提供可行的靶点。

出版

垂体腺苷酸环化酶激活多肽在神经损伤中受转录抑制因子REST/NRSF的选择性剪接调控。
李建平，李建平，李建平，李建平
《生命科学》2015年12月15日

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