动脉粥样硬化性心血管疾病是世界范围内导致死亡的主要原因。单核细胞选择性募集到动脉内膜并转化为巨噬细胞衍生的泡沫细胞是动脉粥样硬化发病的早期事件之一。泡沫细胞的形成是由低密度脂蛋白(LDL)修饰诱导的。最近的研究表明，在动脉粥样硬化过程中的重要事件，如内皮细胞凋亡和人单核细胞源性巨噬细胞IL-8的表达和分泌，是由酶修饰的LDL (eLDL)通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，特别是p38MAPK诱导的。此外，血管平滑肌细胞中的p38MAPK被氧化LDL (oxLDL)激活，其激活是暴露于oxLDL的巨噬细胞形成泡沫细胞所必需的，并参与了oxLDL诱导的巨噬细胞增殖。因此，控制MAPK级联可以作为动脉粥样硬化的潜在治疗手段。选择性p38抑制剂有助于阐明p38 MAPK信号复杂网络对动脉粥样硬化的影响。现在，首个atp竞争性的p38α MAPK/MAPK14抑制剂skepinone-L具有良好的体内疗效和选择性。在本研究中，我们研究了选择性抑制p38α MAPK/MAPK14对eldl刺激的人单核细胞的影响及其对动脉粥样硬化的影响。

图1所示。A) 14例健康供者外周血中p38 MAPK亚型的mRNA表达。表达水平以靶基因(p38a MAPK/MAPK14、p38b MAPK/MAPK11、p38d MAPK/MAPK13、p38g MAPK/MAPK12)归一化为参比基因b-actin的RQ表示。B) Skepinone-L抑制eldl诱导的CD36表达。将THP-1细胞与skepinone-L在100 nM下孵育2 h，并进一步暴露于40和80 mg/ml的蛋白eLDL中6 h, mRNA表达水平为CD36归一化为参比基因GAPDH。未处理的细胞作为对照。数据为6个独立实验的均值6个标准差。*P, 0.05， **P, 0.01, eldl处理的细胞与未处理的对照组差异有统计学意义(采用未配对的Student 's t检验，并进行Welch校正)。

我们使用表达分析、组织化学和免疫组织化学染色、荧光定量测量和Western Blot分析14名健康供体外周血单核细胞(PBMCs)的人单核细胞和巨噬细胞，以及颈内动脉高度狭窄接受颈动脉内膜切除术患者颈动脉内膜切除术标本的序列切片。以及人急性单核细胞白血病细胞系THP-1经eLDL和skepinone-L孵育和未孵育，以研究选择性p38α MAPK/MAPK14抑制剂skepinone-L对动脉粥样硬化的影响。

首先，我们可以证明p38α/MAPK14是人类单核细胞和巨噬细胞中主要表达的p38MAPK亚型(图1A)。p38 MAPK通路的激活实际上是由eLDL诱导的。选择性p38α MAPK/MAPK14抑制剂skepinone-L可以抑制这种激活。Skepinone-L还抑制eLDL诱导的B类清道夫受体CD36的表达，已知CD36参与eLDL摄取(图1B)。最后，skepinone-L对eLDL引发的凋亡具有细胞依赖性和时间依赖性，并抑制eLDL刺激的IL-8和MIP-1β/CCL4的分泌。

因此，选择性抑制剂如skepinone-L对p38 MAPK通路的关键信号分子p38α MAPK/MAPK14的抑制对泡沫细胞形成、凋亡和细胞因子诱导具有多重作用，有助于阐明p38 MAPK信号传导复杂网络对动脉粥样硬化的影响，并可能提供一种有希望的治疗工具，以防止动脉粥样硬化中的炎症级联反应，尤其是因为skepinone-L的有效性最近已被证明。

劳拉Twardowski
德国斯图加特罗伯特-博世医院检验医学科

出版

选择性p38α MAP激酶/MAPK14抑制酶修饰ldl刺激的人单核细胞:对动脉粥样硬化的影响
程峰，Twardowski L, Fehr S, Aner C, Schaeffeler E, Joos T, knnorpp T, Dorweiler B, Laufer S, Schwab M, Torzewski M
FASEB J. 2017 2月

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