肾脏是人体主要的排毒器官之一。它的失败是患者死亡的重要原因，是糖尿病、癌症、细菌和病毒感染(包括COVID-19)等一系列疾病的原发性疾病和致命并发症;导致全球超过600万患者接受肾脏替代治疗。众所周知，肾纤维化是导致正常肾脏结构和功能丧失的关键病理特征和常见途径，从而导致慢性肾衰竭。然而，由于缺乏有效的治疗方法来阻止肾脏瘢痕形成的过程，这一迫切的临床需求仍未得到满足。令人鼓舞的是，科学家们已经开始认识到，免疫系统的过度激活对促进这一过程至关重要。

图1所示。慢性同种异体移植物功能障碍患者患病肾脏中MMT的存在(Tang等人，PNAS 2020;117:34:20741-20752)。

巨噬细胞是一种充分证明的免疫细胞类型，用于维持我们肾脏的健康。它们是一种白细胞，在我们体内充当士兵，负责探测、吞噬和摧毁病原体和不健康的细胞。矛盾的是，新的研究发现它们的优势也加速了器官衰竭。对潜在机制的更好理解将分离出巨噬细胞形成病变肾脏的不良行为。因此，我们试图用最新的分析工具单细胞rna测序来解剖病变肾脏中巨噬细胞的动力学。令人惊讶的是，我们的研究发现，巨噬细胞的长期过度激活将引导它们在病变肾脏中转化为一种称为肌成纤维细胞的瘢痕生成细胞类型，这通过一种新的现象“巨噬细胞-肌成纤维细胞转化(MMT)”促进组织瘢痕形成。

重要的是，我们证实MMT细胞在患者活检中丰富，这可能是将健康肾脏转变为丧失功能的关键一步。此外，我们通过无偏倚的生物信息学方法在单细胞分辨率下重建巨噬细胞的调控基因网络，进一步确定了脑特异性基因POU4F1对于在病变肾脏中建立MMT至关重要。我们发现，在肾浸润性巨噬细胞中，感觉神经元发育的转录因子POU4F1的异常表达对MMT的启动至关重要。受这些发现的启发，相关的临床前工作已经开始，用基因疗法治疗两种小鼠肾脏疾病模型。令人鼓舞的是，我们的研究结果表明，巨噬细胞特异性沉默POU4F1可通过阻断MMT中肌成纤维细胞的生成，有效防止组织瘢痕形成，从而阻止肾衰竭。

图2所示。POU4F1是阻断mmt驱动的肾脏疾病的潜在治疗靶点(图片修改自Tang等人，Nature Reviews Nephrology 2019;15(3):144-158)。

免疫疗法在癌症治疗中显示出前景，其对其他疾病的影响也已开始探索。我们的研究发现了一种新的促进器官衰竭的免疫调节因子，并开发了一种新的免疫治疗策略来保护患者免受肾脏疾病的侵害。这项研究得到中大医学院创新奖、香港研究资助局、卫生及医学研究基金、创新及科技基金、广东省科技厅粤港澳联合实验室计划及吕志和创新医学研究所(CARE计划)的资助。官方manbetx手机版这一发现发表在著名的国际科学杂志《美国国家科学院院刊》上。

邓明权¹，Hui-Yao局域网^2
1香港中文大学威尔斯亲王医院转化肿瘤学国家重点实验室解剖及细胞病理学系。
²香港中文大学李嘉诚健康科学研究所医学及治疗学系、吕志和创新医学研究所

出版

神经转录因子Pou4f1通过巨噬细胞-肌成纤维细胞转化促进肾纤维化
唐明权，张莹颖，肖军，唐朝俊，钟日辉，李金宏，薛维文，黄晓茹，庄清宁，吴志辉，李天立，杜家辉，David J Nikolic-Paterson，兰惠尧
中国科学院学报2020年8月25日

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