我的实验室研究的疾病会影响连接大脑和全身肌肉的神经元，也就是运动神经元。特别是，我们对遗传性痉挛性截瘫(简称HSPs)，一组由基因突变引起的运动神经元疾病感兴趣。患有HSP的人腿部无力，导致行走困难，这是由最长的运动神经元退化引起的。近年来的大量工作已经成功地确定了许多支持HSP的遗传原因，但目前还没有治疗方法来预防、治愈甚至减缓这些疾病的进程。因此，我们需要更好地了解HSP患者的长运动神经元出了什么问题，这样才能开发出新的治疗方法。

图1所示。果蝇和人类神经系统的比较。大脑用绿色表示，运动神经元的连接用蓝色表示。图片由曼彻斯特大学Andreas Prokop教授授权转载。

像许多科学家一样，我们使用可以复制或模拟我们正在研究的人类疾病的关键方面的模式生物。我们用果蝇，黑腹果蝇。虽然果蝇在你的厨房里可能是个讨厌的东西，但在实验室里它们真的很有用。例如，苍蝇有一个简单的、特征明确的神经系统，这使得研究健康对照和基因突变中的运动神经元以识别重要差异变得容易(图1)。我们最近进行了一项研究，在这项研究中，我们生成了一个新的苍蝇HSP模型，以了解它们运动神经元内发生的破坏。

两年前，一种名为ARL6IP1的基因突变被发现会导致某些形式的热休克蛋白。因此，我们从制造不产生ARL6IP1的苍蝇开始。这些果蝇最初看起来很健康，但随着年龄的增长，我们发现它们出现了运动缺陷，从2周龄开始(对果蝇来说是成年期)，它们就不能像健康对照组那样爬升了。ARL6IP1产生一种蛋白质，这种蛋白质在细胞内质网(ER)的形成中起作用。在健康的运动神经元中，内质网可以看作是贯穿整个细胞长度的连续带状结构。在我们的HSP模型中，我们发现内质网是碎片化的(图2，内质网，箭头)。这表明我们已经生成了一个很好的HSP模型，我们可以在其中研究长运动神经元内可能导致疾病的破坏。

我们研究中最令人兴奋的方面是认识到HSP模型中运动神经元的退化主要是由线粒体缺陷引起的。特别是，在我们的HSP模型幼虫中，最长运动神经元末端的线粒体特异性丢失，类似于HSP患者中受到影响的运动神经元(图2,mito)。线粒体产生重要细胞功能所需的能量。因此，我们假设长运动神经元在我们的HSP模型中退化，也许在HSP患者中(?)，部分原因是线粒体功能降低。事实上，我们发现，当我们将线粒体恢复到长运动神经元的末端时，我们可以挽救HSP模型中的运动缺陷，使它们看起来像健康对照组!这是一个重要的发现，因为它是迄今为止最清楚的证据，证明内质网蛋白的缺失，如ARL6IP1，会破坏活体内的线粒体。

图2所示。观察果蝇疾病模型中最长运动神经元的破坏。(A)示意图显示了我们成像的区域，以显示短和长运动神经元的末端。(B)显微镜图像显示细胞内腔室内质网(绿色)和线粒体(红色)。示意图显示了我们在HSP模型的长运动神经元中发现的内质网碎片(箭头)和线粒体的丢失。

为什么只有最长的运动神经元受到影响，并试图理解这些来自果蝇的发现如何转化为HSP患者，仍然需要做大量的工作。然而，我们的研究提示了HS官方manbetx手机版P中运动神经元退化的新原因，这可能是开发治疗这些疾病的有用靶点。

尼娅奥沙利文
UCD生物分子和生物医学科学学院，UCD康威研究所，爱尔兰都柏林大学学院

出版

内质网成形蛋白是运动神经元内质网和线粒体网络组织所必需的。
福勒PC，奥沙利文NC
2016年5月11日

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