阿尔茨海默病(AD)是痴呆症最常见的病因，给全世界社会带来了巨大的负担。在阿尔茨海默病患者的大脑中，除了在所谓的淀粉样斑块中-淀粉样蛋白在脑细胞之间的积累外，还在神经细胞中发现了一种名为tau的蛋白质的异常缠结。虽然尚未完全了解，但这些变化被认为是导致这种疾病的原因。大多数患者在老年时才出现症状，但有些患者甚至可以在65岁之前出现(“早发性AD”)。这种早发性阿尔茨海默病的患者具有特别强的遗传成分，并且通常有阿尔茨海默病的家族史。一些参与淀粉样蛋白加工的基因突变已经被认为会导致一种罕见的侵袭性疾病，并且可以代代相传。这些突变的发现是我们目前对这种疾病了解的重要一步。为了进一步阐明基因如何参与阿尔茨海默病的发展，无论是罕见的早发性疾病还是常见的晚发性疾病，详细研究阿尔茨海默病患者的遗传密码至关重要。

图1所示。在SORL1基因中发现的罕见遗传变异

我们研究了一个被称为sortinin相关受体1的基因的遗传密码(SORL1),它产生一种蛋白质，这种蛋白质参与阻止大脑中淀粉样斑块的形成，从而成为AD发展的保护因素。遗传密码的变化SORL1已经与阿尔茨海默病有关，并可能导致RNA和蛋白质的基因产物改变，从而影响它们防止淀粉样斑块形成的能力。来确认是否有罕见的基因突变SORL1在早发性AD中发挥作用，我们研究了基因密码SORL1来自欧洲各地(即比利时、西班牙、意大利、葡萄牙、德国、瑞典和捷克共和国)的1255名早发性AD患者的基因，并将其与SORL11938年颁布的来自这些地区的健康对照个体。

图2所示。早发性阿尔茨海默病患者大脑中携带SORL1基因突变的淀粉样斑块

总的来说，我们在患者和对照个体中发现了92种罕见的遗传变异。罕见的基因变异SORL1在患者中更为常见(8.8%携带罕见的SORL1变异)高于对照组(5.6%)。值得注意的是，我们观察到一种特定类型的遗传变异，称为蛋白质截断变异，仅在患者中存在。据预测，这些蛋白质截断变异体要么导致基因产物的严重改变，要么导致蛋白质的损失，从而取消SORL1蛋白的保护作用。

这些突变的大多数携带者——除了他们的早期发病——都有一个典型的病程，记忆问题主导着他们的症状。然而，患有aSORL1基因突变的人更有可能有阿尔茨海默病的家族史，这进一步暗示了基因突变的作用SORL1阿尔茨海默病的遗传力

总之，虽然大多数罕见的基因变异在SORL1基因要么是中性的，要么是轻度风险增加的，预测导致功能蛋白丧失的变异可能是导致家族性AD发生的更强的风险因素。这意味着SORL1在阿尔茨海默病的发展中起着重要作用，并且可能成为新疗法的目标。需要进一步的研究官方manbetx手机版来确定携带这些突变是否可以预测疾病的未来发展，以及基因测试是否可以SORL1可用于临床实践。

Tobi Van den Bossche, Jan Verheijen, Christine Van Broeckhoven和Kristel Sleegers
比利时安特卫普大学VIB分子遗传学系

出版

欧洲早发性阿尔茨海默病SORL1罕见变异遗传影响的综合研究
Verheijen J, Van den Bossche T, Van der Zee J, Engelborghs S, Sanchez-Valle R, Lladó A, Graff C, Thonberg H, Pastor P, Ortega-Cubero S, Pastor MA, Benussi L, Ghidoni R, Binetti G, Clarimon J, Lleó A, Fortea J, de mendonpada A, Martins M, Grau-Rivera O, Gelpi E, Bettens K Mateiu L, Dillen L, Cras P, de Deyn PP, Van Broeckhoven C, Sleegers K
神经病理学杂志，2016年8月

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