人们越来越关注麻醉对发育中的大脑的影响，因为常用的麻醉剂会导致神经变性和长期的神经认知缺陷。在发育中的大脑中，GABA-R激动剂和NMDA-R拮抗剂可引起神经毒性和细胞凋亡。比较它们对发育中的神经系统的影响有助于得出最佳剂量和给药时间。在本研究中，我们使用钙成像和形态学检查在体外确定围产期长期暴露于硫喷妥钠(TPS)(一种GABA激动剂)或氯胺酮(一种NMDA拮抗剂)是否会导致静脉麻醉停止后外源性谷氨酸诱导的细胞内钙升高和神经毒性的剂量相关增强。

我们检测了l -谷氨酸诱导的细胞内钙(Ca^{2 +}i)暴露于麻醉剂的原代培养神经元的升高和神经毒性。用不同浓度的氯胺酮或TPS对E17 Wistar大鼠皮质神经元进行72 h的预孵育。两周后，神经元暴露于l -谷氨酸。用Ca评价谷氨酸的毒性程度^{2 +}-成像和形态学实验。

高浓度氯胺酮(100 mM)和TPS (100 mM)不加氯胺酮(≤10 mM)，在培养前72 h显著增强了l -谷氨酸诱导的[Ca^{2 +}2周后升高。形态学实验表明，仅在100mm氯胺酮预孵育的神经元中改变了对l -谷氨酸介导的神经毒性的易变性。在任何浓度的TPS预孵育的神经元中，对l -谷氨酸介导的神经毒性的易感性没有变化。

氯胺酮导致NMDA受体NR1亚基蛋白上调，并伴有细胞凋亡增强。这种上调导致细胞质钙水平的积累，即使在氯胺酮被消除后，神经元也更容易通过谷氨酰胺能神经传递受到随后的兴奋性毒性的影响。我们的研究结果通过显示在氯胺酮去除后持续10天的类似钙失调来支持这些数据。在大鼠中，暴露于氯胺酮的脆弱期是PD1-14，在神经元分化并迁移到目的地后不久。在这一时期，大脑发育突增，突触形成迅速。当在这一关键时期给予NMDA-R拮抗剂时，NMDA-R响应于受体的持续阻断而上调，导致神经细胞死亡。即使在氯胺酮洗脱后，在正常生理条件下，未成熟大脑中这些上调的NMDA-Rs的激活会导致细胞内钙的毒性积累。这些上调的NMDA-Rs导致钙失调、氧化应激增加和NF-kB信号的激活，从而增加神经对缺氧或缺血事件的易感性。

相比之下，较高浓度的TPS预孵育未显示谷氨酸诱导的[Ca^{2 +}13-14 DIV的神经毒性作用。这可能归因于麻醉药之间的差异。

虽然高浓度氯胺酮预孵育显示l -谷氨酸诱导的[Ca^{2 +}2周后，一旦停止静脉麻醉，发育期间长期暴露于临床剂量的TPS或氯胺酮可能不会导致外源性谷氨酸诱导的神经毒性的剂量相关增强。

Satoshi Shibuta
大阪大学研究生院D7麻醉学与重症医学系2-2，日本水田山冈565-0871
日本大田原市324-8501，北金丸市2600-1国际保健福利大学医学中心

出版

只有超高剂量氯胺酮影响l-谷氨酸诱导的细胞内Ca(2+)升高和神经毒性。
Shibuta S, Morita T, Kosaka J, Kamibayashi T, Fujino Y
2015年9月

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