正常情况下，血糖水平被控制在一个合理的范围内，通过释放胰岛素从胰腺β细胞，以应对血糖水平的增加后，一顿饭或其他葡萄糖的挑战。晚期1型糖尿病(T1D)和发展中的2型糖尿病(T2D)的显著特征之一是胰岛素抵抗，即靶细胞对正常水平的胰岛素没有反应的状态。这就需要增加胰岛素的分泌来控制血糖水平。因此，存在一个高血糖和高胰岛素血症的循环，最终导致胰腺β细胞恶化和死亡(细胞凋亡-图1)。

图1所示。

胰腺β细胞的损失是T1D和T2D患者胰腺功能下降的主要因素。糖尿病进展过程中胰岛素水平的动态变化提出了胰岛素在胰腺中对β细胞的潜在调节作用的某些问题。一般来说，胰岛素作为一种生长因子，起着保护细胞免于凋亡的作用，胰岛素治疗可以保护β细胞免于恶化。然而，研究表明胰岛素的高分泌可能先于β细胞功能障碍，并且可能是进展为β细胞衰竭的一个重要因素。研究表明，用胰岛素处理培养的β细胞，或在动物模型中诱导高胰岛素血症，可能会促进活性氧(ROS)或超氧自由基的产生。胰岛β细胞中的抗氧化酶水平较低，使其对氧化应激的敏感性高于其他细胞类型。事实上，ROS反过来会增加胰腺细胞的氧化应激和死亡。在这项研究中，我们利用胰腺β细胞系以及离体小鼠和人胰岛，研究了胰岛素对胰腺β细胞可能的促凋亡和促死亡作用。

我们报道胰岛素治疗24-48小时诱导胰腺β细胞和离体胰岛细胞死亡轻微但显著增加(20-25%)。我们还可以证明胰岛素对胰腺β细胞的作用是相对选择性的，因为来自不同组织来源的细胞(成纤维细胞、肾脏、肝脏和一些肿瘤)没有表现出胰岛素诱导的细胞死亡增加。这伴随着活性氧(ROS)的增加。此外，我们可以证明胰岛素改变了几种蛋白质的表达，这些蛋白质调节细胞对不同形式的应激反应，特别是TRB3，由于胰岛素治疗，TRB3在其他细胞类型中被证明是增加的。我们还观察到胰岛素降低了Mcl-1(一种抗细胞死亡蛋白)的表达，改变了几种调节细胞对不同形式应激反应的蛋白的表达，并诱导了促死亡酶caspase 3/7的活性适度但显著的增加。与这些发现一致，抑制caspase细胞死亡途径消除了胰岛素增加细胞死亡的能力。

图2所示。

因此，出现的情况如下(如图2所示):胰岛素水平的增加和持续(如发生在胰岛素抵抗状态)，可能与其他因素(如细胞因子或高葡萄糖浓度)相互作用，通过胰岛素受体或NADPH氧化酶的NOX家族促进ROS的产生，已知在胰腺β细胞中表达。这种增加的ROS可能改变对胰腺细胞存活有害的元素的表达或活性，从而激活或敏感促进细胞死亡的机制。

狭义相对论桑普森
魏茨曼科学研究所，分子细胞生物学系，
Rehovot和以色列Ramat-Gan的Bar-Ilan大学

出版

长期胰岛素治疗使胰腺β细胞凋亡通路增敏。
Bucris E, Beck A, Boura-Halfon S, Isaac R, Vinik Y, Rosenzweig T, Sampson SR, Zick Y
J Endocrinol. 2016年9月

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