DNA包含A、C、G和T四种碱基(图1)。人类基因组中有30亿个这样的碱基，它们为大约22,000个基因编码。因为每个细胞都携带相同的基因遗传信息——即相同的DNA编码相同的22,000个基因，发育中的胚胎需要某种方式来指定一组细胞如何形成肝脏，另一组细胞如何形成大脑。这种细胞类型规范所涉及的机制被称为表观遗传因为它们在遗传信息之上或之上分层。表观遗传变化通常发生在胚胎发育过程中，是对环境信号的反应，但在癌细胞中却严重失调。

图1所示。DNA甲基化和去甲基化的循环。DNA包含四种碱基:A、C、G和t。DNA甲基转移酶(dnmt)将C甲基化生成5mC;TET酶将5mC氧化为5hmC等氧化中间体，完成DNA去甲基化过程。

一种主要的表观遗传修饰涉及到DNA本身。甲基可以连在5上^th胞嘧啶的位置产生5-甲基胞嘧啶(5mC)，非正式地称为DNA的“第五碱基”。甲基是由一个名为DNA甲基转移酶(dnmt)的三种酶家族添加的，但甲基是如何被去除的仍然是一个谜，直到2009年发现TET家族酶——TET1、TET2和TET3。TET酶依次氧化5mC生成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC, DNA的“第六碱基”)和其他氧化衍生物，它们是DNA去甲基化的中间产物(图1)。

在我们的论文中，我们表明维生素C激活TET蛋白，TET蛋白反过来增强免疫系统中被称为“调节性”T细胞的一类特定T细胞的功能。正常情况下，激活的免疫细胞通过攻击和摧毁细菌、病毒、癌症和其他病原体来保护它们所在的生物体(“良好结果”，图2A)。然而，这个过程有时会出错，导致被激活的细胞转而攻击宿主体内的健康细胞。这种异常行为通常是自身免疫性疾病的根本原因，包括I型糖尿病、多发性硬化症和类风湿性关节炎(“不良结果”，图2A)。

如果没有一种叫做Foxp3的“主”蛋白，调节性T细胞就不会存在。事实上，很少有生来就没有Foxp3或Foxp3基因突变的人，在婴儿期就死于一种严重的自身免疫性疾病，这种疾病会影响包括皮肤、肠道和肝脏在内的许多器官。即使在正常人中，treg也会失去Foxp3，随着它们的增殖和衰老，抑制不必要的免疫反应的效果也会降低。我们发现，通过激活TET蛋白，维生素C可以防止Foxp3的丢失，从而保持Tregs的高度活性。活性TET蛋白促进Foxp3基因内调控DNA区域的去甲基化;这确保了Foxp3的表达稳定地维持在高水平，并且Treg抑制功能保持高水平(图2B)。

图2所示。传统的T细胞杀死细菌、病毒和癌细胞，但同时也可能攻击体内的健康细胞。Tregs不仅能阻止病原体和癌细胞的破坏，还能抑制自身免疫对人体自身健康细胞的攻击，从而维持免疫系统的平衡。B, TET蛋白如何调节Foxp3表达的稳定性，从而调节Treg功能的工作模型。缺乏TET蛋白的Tregs易失去Foxp3的表达，抑制功能较差。相比之下，维生素C增强TET活性的Tregs具有非常稳定的Foxp3表达和极好的抑制功能。

从临床角度来看，如果Tregs能够在细胞培养中产生并注入患者体内，就有可能预防自身免疫性疾病以及心脏或肝脏等移植器官的排斥反应。然而，以这种方式在体外生成的treg会迅速失去Foxp3的表达，因此对患者无效。在我们的论文中，我们证明了维生素C也可以防止在细胞培养中人工产生的Tregs中Foxp3的丢失。总的来说，我们的数据表明，用小分子激活剂(如维生素C)靶向TET酶可能会提高Treg在移植排斥和自身免疫性疾病等临床应用中的疗效。

小菁曰和小河饶
拉霍亚过敏和免疫学研究所，美国拉霍亚

出版

通过调节TET活性控制Foxp3的稳定性。
岳翔，Trifari S， Äijö T, Tsagaratou A, Pastor WA, Zepeda-Martínez JA, licw，李翔，黄勇，Vijayanand P, Lähdesmäki H, Rao A
2016年3月7日

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