2015年，疟疾导致全球近50万人死亡。这种疾病主要影响发展中国家的人民，造成严重的健康和财政负担。以青蒿素为基础的联合疗法是目前抵抗疟疾的最后一道防线。在过去的十年中，这类药物拯救了数百万人的生命，屠呦呦因其在这类药物的发现中所扮演的角色而获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖。令人担忧的是，抗逆转录病毒药物耐药性已经出现并蔓延到六个东南亚国家，危及全球疟疾控制和消除。如果抗逆转录病毒药物耐药性蔓延到占疟疾死亡人数80%以上的非洲国家，那将是毁灭性的。了解和克服抗逆转录病毒药物耐药性是一项必须应对的重大挑战。

图1所示。疟疾寄生虫由按蚊传播。青蒿素在被血红素激活时杀死寄生虫，血红素是寄生虫消化宿主红细胞时产生的。疟疾寄生虫的电子显微镜图像，由墨尔本大学Bio21研究所高级显微镜设施的Eric Hanssen博士制作。

已经鉴定出抗逆转录病毒耐药性的分子标记，即K13螺旋桨基因的突变。血红素激活的抗逆转录病毒疗法被认为通过不加选择地靶向具有各种功能作用的广泛寄生虫蛋白来杀死疟疾寄生虫。我们的研究表明，在抗逆转录病毒治疗后，寄生虫的生长速度减慢，这表明细胞应激反应的开始。当细胞的应激反应被淹没时，寄生虫就会被杀死。蛋白质泛素化和随后的降解是细胞应激反应的重要过程。我们发现在抗逆转录病毒治疗K13野生型寄生虫后，蛋白泛素化水平明显升高。相比之下，抗抗逆转录病毒药物的寄生虫似乎具有改进的蛋白质修复系统，并能更长时间地承受抗逆转录病毒药物诱导的细胞损伤。目前尚不清楚K13基因突变如何调节寄生虫对art的反应。据推测，K13可能以类似于哺乳动物同源基因Keap1的方式起作用，其调节抗氧化应激反应基因的表达。

迫切需要恢复art治疗效果的策略。我们的研官方manbetx手机版究提供了两种克服抗逆转录病毒药物耐药性的潜在方法。首先，我们对抗逆转录病毒药物敏感和耐药寄生虫的详细分析表明，延长抗逆转录病毒药物治疗的天数将更有效地杀死耐药寄生虫。耐药寄生虫增强的应激反应最终会被长期的抗逆转录病毒治疗所淹没，从而导致寄生虫死亡。因此，我们建议在K13突变体高发地区实施为期4天的治疗方案。其次，泛素-蛋白酶体系统通过去除受损和未折叠的蛋白质在细胞应激反应中发挥重要作用。我们发现临床上使用的蛋白酶体抑制剂对抗逆转录病毒药物活性有很强的协同作用，特别是对抗抗逆转录病毒药物的寄生虫。这种治疗导致art损伤蛋白的积累和细胞应激升高。因此,疟原虫蛋白酶体代表了一种潜在的药物靶标，可以通过使具有抗逆转录病毒药物耐药性的寄生虫的防御系统失效来打败它们。

耐药性损害了目前或以前使用的所有抗疟疾药物的功效。对这些药物中的大多数来说，耐药性没过多久就蔓延到所有疟疾流行地区。因此，抗逆转录病毒药物耐药性必须得到良好监测和控制。在目前的高水平全球努力下，自2000年以来每年疟疾病例减少了近40%，这是非常令人鼓舞的。如果我们能够延长基于art的联合疗法的使用寿命，并开发新的抗疟疾药物，疟疾辐射可能比以往任何时候都更接近我们。

Stanley C Xie, Leann Tilley
生物化学与分子生物学系，
墨尔本大学分子科学与生物技术研究所，墨尔本，澳大利亚

出版

恶性疟原虫青蒿素的作用及耐药性。
刘建军，刘建军，刘建军，Gnädig NF
《寄生虫》2016年9月

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