癌症的定义是细胞的非计划性生长和转移扩散到身体的其他器官。肿瘤细胞通过基因改变(也称为突变)获得能力，从而改变蛋白质功能和信号通路。肿瘤高度依赖于这些致癌驱动改变，称为癌基因成瘾。一些致癌信号通路可以被特定的治疗方法阻断。这些有针对性的个性化治疗方法彻底改变了癌症治疗。

使用下一代测序(NGS)方法检测肿瘤组织中的体细胞突变，可显著提高对可靶向的致癌信号通路的检测。在病理的日常临床实践中，组织是福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)，用于免疫组织化学(IHC)和分子诊断。由于肿瘤材料在临床上通常是有限的，基于多路扩增子的NGS提供了一种敏感、快速和高通量的方法，可以处理低输入的肿瘤DNA。此外，该方法能够将新靶点快速整合到分子常规诊断中。因此，临床试验的广泛测试和实施靶向治疗可以得到改善。

图1所示。SCLC的综合诊断。采用福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织进行免疫组化(IHC)和分离DNA进行下一代测序(NGS)。苏木精和伊红(H&E)染色可以检测到典型的小细胞形态。Ki-67染色用于检测细胞增殖，在SCLC中明显增强。肺起源由甲状腺转录因子1 (TTF1)或细胞角蛋白7 (CK7)的表达确定。突触素(SYN)、嗜铬粒蛋白A (Chromo)或CD56的表达是神经内分泌分化的特征。RB1、TP53、CREBBP和EP300基因突变通过扩增子基础的NGS鉴定。

肺癌是世界上大多数癌症相关死亡的原因，其中转移是高死亡率的主要原因。肺癌包括非小细胞肺癌(nsclc)和小细胞肺癌(SCLCs)。因此，SCLC是最具侵袭性的肺癌，是由高度侵袭性神经内分泌分化的快速增殖肿瘤形成的。肿瘤细胞很早就从肺的原发肿瘤部位分离，并经常转移到远处的器官，如淋巴结、骨骼、肝脏和大脑，从而诱发全身转移，导致更高的死亡率。因此，提高SCLC的诊断是一个必须解决的问题，这是IHC常规执行的。

在sclc中发现的主要致癌突变是RB1基因(编码视网膜母细胞瘤蛋白，RB)和TP53基因(编码肿瘤抑制蛋白53,p53)。在CREBBP和EP300等组蛋白修饰基因中发现了其他复发突变。

我们随机收集50例从气管和淋巴结分离的SCLC转移病例，采用基于扩增子的NGS结合综合免疫组化研究了这些SCLC相关基因的突变。此外，167例常规分离的原发性SCLC(以前通过IHC分类)也通过基于扩增子的NGS进行了分析。

我们在100%的原发性SCLC和SCLC转移中发现了CREBBP和EP300的非同步突变。此外，我们在RB1和TP53中发现了频繁的同步突变。有趣的是，免疫组化分析显示，与气管分离的SCLC转移相比，Ki-67染色显示SCLC淋巴结转移的增殖增强，角蛋白细胞骨架塌陷。

这两种特征都被认为是上皮细胞向间充质细胞转化(EMT)的一部分，它有助于从原发肿瘤部位脱离，增加肿瘤细胞的运动性和侵袭能力。在SCLC中经常观察到EMT和塌陷的角蛋白细胞骨架，但这种现象本身不足以单独触发SCLC的形成或EMT诱导。最有可能的是，涉及NOTCH介导的信号通路和中心RB-p53信号轴的信号通路是SCLC病理的主要过程。

在未来，IHC可能会常规地与基于多路扩增子的NGS联合用于SCLC诊断。因此，NGS将广泛关注具有治疗选择的靶点，这对SCLC仍然具有挑战性。NOTCH-或WNT-信号通路的成员可能是治疗SCLC患者的相关靶点。

出版

基于扩增子的下一代测序在小细胞肺癌转移诊断中的应用。
Meder L, König K, Fassunke J, ozretiki L, Wolf J, Merkelbach-Bruse S, Heukamp LC, Buettner R。
2015年12月

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