脆性X染色体综合征(FXS)是最常见的遗传性疾病，它会导致男性出现一系列发育问题和智力残疾。它是由脆性X智力迟钝基因(FMR1)，位于x染色体上。疾病是由位于该基因启动子的CGG三核苷酸重复序列异常扩增引起的。正常的FMR1基因最多可有44个CGG重复序列，而预突变形式有55-200个重复序列，完全突变有200多个重复序列。在患有脆性X综合征的人身上，CGG的完全扩增导致基因启动子的DNA甲基化，从而关闭FMR1基因，在这些患者中导致FXS。

图1所示。FXS男性患者与男性对照组FMR1启动子DNA甲基化分析。图中显示了FMR1基因启动子上特定阵列探针的甲基化水平(0 = 0%甲基化，0.5 = 50%甲基化，1= 100%甲基化);CpG岛位置;5 ' -3 '链(+)和3 ' -5 '链(-)的参考序列(RefSeq)。FMR1平均甲基化水平在完全突变(红色)、马赛克(绿色)、预突变(蓝色)和对照(黑色)的男性中。

突变前携带者没有FXS，但女性携带者的孩子患FXS的风险增加。目前FXS的临床诊断测试在技术上具有挑战性，涉及使用复杂的技术，如Southern印迹和远程PCR方法。本研究的目的是临床验证Illumina Infinium HumanMethylation450 DNA甲基化阵列在FXS筛选中的应用。我们分析了32名先前诊断为脆性X综合征的男性外周血中的DNA甲基化，其中包括9名嵌合体(存在正常和完全突变等位基因的细胞)。该研究还包括5名女性全突变携带者，11名男性突变前携带者和11名女性突变前携带者。的FMR1使用该阵列检测这些受试者的启动子DNA甲基化，并与300名正常对照进行比较。我们的研究结果表明，该阵列能够灵敏地检测所有FXS男性患者，并区分组织嵌合患者。完全突变的雄性显示出强烈的高甲基化FMR1而具有嵌合体的雄性则表现出甲基化信号的减少(图1)。通常没有FXS症状的雌性全突变携带者和具有预突变的个体没有表现出来FMR1甲基化变化。我们已经临床验证了这种全基因组DNA甲基化测定作为脆性X综合征筛查的敏感、特异性和成本效益的替代方法。

Laila C Schenkel, Erfan Aref-Eshghi, Bekim Sadikovic
加拿大西安大略大学病理与检验医学系
分子遗传学实验室，伦敦健康科学中心，伦敦，安大略省，加拿大

出版

DNA甲基化阵列筛查脆性X综合征的临床验证。
李建军，李建军，李建军，李建军，李建军
J Mol Diagn. 2016 11月

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