越来越多的证据指出ATP合酶/水解酶，也被称为F₁F_O-复合体，可能是细胞生死之间的关键酶开关。因此，在从细菌到人类的生物体中，这种酶复合物承担着构建大多数细胞ATP(细胞的能量货币)的任务，它已经唤醒了人们对药理学越来越多的兴趣，导致人们认为，在选定的细胞中，它的熄灭可能对治疗令人担忧的人类疾病非常有用。一个新兴的药理学挑战是利用酶复合物在不同生物体中略有不同的功能和结构特性，以及其功能的化学调节，选择性地杀死有害细胞。这一策略对于治疗对传统疗法有抵抗力的疾病或基于线粒体功能障碍的疾病可能非常有用，这些疾病可能通过化学操作来克服。在酶复合体的多亚基结构中c-环，一个嵌入在膜酶部分的聚合物圆柱体，似乎是整个催化机器的大师，它建立和破坏ATP。事实上，c-环可以根据质子穿过膜的方向顺时针或逆时针旋转。所以，如果它不起作用，催化作用就被阻止了。由于它的关键作用c-环成为酶复合体的一种致命弱点，因此，它是最适合被药物靶向的蛋白质结构之一。从这个角度来看，选择的化合物可能也有助于药物设计被考虑。的c-环可以结合许多天然大环内酯类抗生素，由细菌发酵产生，结构上与经典的F₁F_O抑制剂寡霉素。这些结构相似的化合物通过一种严格模仿寡霉素的机制来阻断酶，从而阻止质子通过驱动催化作用的膜。

所有被测试的大环内酯类药物，巴菲霉素、文丘里霉素和寡霉素都与酶的相同结合区域结合。抑制效力取决于化合物结构和蛋白质靶标，因为结合的强度取决于抑制剂和蛋白质之间可以建立的化学相互作用。除了大环内酯，它以不同的方式调节F₁F_O-配合物取决于它们的结构，也有一些人造化合物，如一些二芳基喹啉(贝达喹啉)和有机锡化合物(三丁基锡)结合c-环并调节酶活性。的吸引力c-环作为药物靶标，其结构的可塑性承担着重要的作用。最近的进展表明，药物对酶复合物的作用不仅可以通过氨基酸取代(突变)来控制，还可以通过蛋白质的化学(翻译后)修饰来控制c子单元。针对c-ring可以通过阻断选定细胞中的生命酶而起到抗增殖剂的作用，从而揭示了对抗癌症和由治疗上难以抵抗的微生物持续感染的新潜力。另外，选择性阻断微生物的化合物c-ring也可能是一种创新的工具，可以消除用其他方法无法去除的不需要的生物膜。最后，药物靶向c-ring可能在分子水平上解决与线粒体功能障碍相关的哺乳动物疾病的治疗。因此，在未来，似乎不可能用化学方法使与F蛋白功能下降或缺陷相关的关键氨基酸的变化失活₁F_O-复合物以改善或恢复酶的功能。

总的来说，目前已有的认识和对分子间相互作用研究的不断深入cF的环₁F_O复合物可能会给对抗现有疗法不够敏感的疾病带来新的希望。目前的治疗方法基于c-环操作和/或对new的使用c靶向药物目前仍是一个梦想，但有希望的线索可能使所有这些潜力在未来几年变得具体和现实。

Alessandra Pagliarani, Salvatore Nesci, Vittoria Ventrella
意大利博洛尼亚大学兽医学系

出版

靶向F1FO-ATP合酶c环的新药。
Pagliarani A, Nesci S, Ventrella V
Mini Rev Med Chem. 2016

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