近年来，许多治疗药物被批准用于治疗转移性黑色素瘤患者。它们包括小分子抑制剂，如突变型BRAF (BRAF- i)或MEK (MEK- i)的选择性抑制剂，以及免疫治疗剂，如靶向免疫检查点分子细胞毒性t淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)、程序性死亡1 (PD-1)和程序性死亡配体1 (PD-L1)的单克隆抗体。临床试验的结果令人信服地表明，与标准化疗相比，这些治疗药物增加了临床反应的频率和程度，延长了转移性黑色素瘤患者的总体生存期。然而，这两种疗法的疗效都是有限的。耐药是成功应用BRAF- 1和/或mek - 1治疗携带活化BRAF的转移性黑色素瘤的主要障碍。免疫逃逸机制是制约免疫治疗剂疗效的主要因素。这些临床发现与开发有效和持久治疗的需要相结合，促使设计了利用靶向和免疫治疗剂的组合策略。值得注意的是，到目前为止，还没有临床试验表明，上述两种药物联合使用的任何一种策略都能延长黑色素瘤患者的总体生存期。

使用BRAF- 1和IFNα联合治疗BRAF突变黑色素瘤细胞的基本原理。

Sabbatino等人在最近发表的论文中提供了实验证据，证明braf - 1与干扰素α (IFNα)联合使用是正确的，干扰素α是一种细胞因子，目前用于高危黑色素瘤患者的辅助治疗。具体来说，他们表明携带突变BRAF的黑色素瘤细胞显示I型IFN-α受体-1 (IFNAR-1)的下调。该受体介导IFNα的抗增殖、促凋亡和免疫调节活性，在突变型BRAF黑色素瘤细胞中，由于βTrcp2/HOS蛋白(E3泛素连接酶)的泛素化和降解增加而下调。后者通过激活BRAF诱导的ERK激活而上调。

在体外BRAF- 1和IFNα联合治疗可上调BRAF突变黑色素瘤细胞中IFNAR1的表达水平，并增强其对IFNα抗增殖和免疫调节活性的敏感性。结果表明，BRAF- 1和ifn - α联合作用显著增强了BRAF突变黑色素瘤细胞中HLA -I类抗原、加工机械成分和黑色素瘤抗原的表达。这导致T细胞对HLA I类抗原-黑色素瘤抗原衍生肽复合物在靶向黑色素瘤细胞上表达的特异性T细胞受体进行基因工程改造，从而增加对它们的识别和破坏。

的在活的有机体内这些的相关性在体外结果表明，移植了人类BRAF突变黑色素瘤细胞的免疫缺陷小鼠，并使用BRAF- i和IFNα联合治疗，其生存期延长具有统计学意义。后者还增强了用基因工程T细胞对移植了BRAF突变黑色素瘤细胞的免疫缺陷小鼠进行过继免疫治疗的疗效。

综上所述，Sabbatino等人在体外在动物模型系统中，为将新型BRAF- 1和ifn - α组合用于治疗携带突变BRAF的黑色素瘤患者提供了强有力的理论依据。已实施的临床试验结果将评估Sabbatino等人描述的实验结果的临床相关性。

弗朗西斯科·Sabbatino^1、2，斯特凡诺佩佩²，克里斯蒂娜Ferrone¹，Soldano Ferrone^1、3
1美国波士顿哈佛医学院马萨诸塞州总医院外科
²意大利萨莱诺萨莱诺大学内外科学系
^3.美国马萨诸塞州波士顿总医院外科和骨科

出版

BRAF抑制剂与IFNα联合治疗BRAF突变型黑色素瘤的抗肿瘤活性
Sabbatino F, Wang Y, Scognamiglio G, Favoino E, Feldman SA, Villani V, Flaherty KT, Nota S, Giannarelli D, Simeone E, Anniciello AM, Palmieri G, Pepe S, Botti G, Ascierto PA, Ferrone CR, Ferrone S
美国国立癌症研究所2016年2月5日

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