骨骼肌是人体最大的器官，在运动和全身能量平衡中起着关键作用。肌肉萎缩和萎缩经常导致虚弱和死亡，强调了维持适当肌肉质量的重要性——这是一种由肌肉驻留干细胞群(称为卫星细胞)介导的功能。卫星细胞来源于增殖的胚胎肌源性祖细胞(MPCs)，这些细胞主要分化和融合形成称为肌纤维的多核肌细胞。一小部分MPCs退出细胞周期，进入可逆静止状态，驻留在新生肌纤维表面形成卫星细胞。在发育过程中，是什么调节MPCs的分化和卫星细胞的产生之间的平衡尚不清楚。

图1所示。图解模型总结了Ascl2如何调节肌肉发生
(A) MRFs调控基因表达的示意图。mrf和E蛋白形成异源二聚体。异二聚体随后与六聚体一致的DNA序列(用红色突出显示)结合，E-box激活目标基因的转录。(B) Ascl2抑制MRFs活性的示意图。Ascl2碱基区发生突变，失去了转录活性。Ascl2通过与E蛋白和E-box竞争性结合抑制MRFs，并抑制MRFs靶基因的转录。H1, H2, loop和b分别表示螺旋基序，loop基序和基本区。mrf的基本区域、E蛋白和Ascl2的颜色不同。Ascl2的碱性区域用X标记，表明其失去了肌生成激活能力。

一些转录因子已被证明在肢体和躯干肌肉发育过程中调节MPCs。特别是，MPCs来源于表达成对箱形转录因子Pax3和Pax7的体细胞祖细胞。Pax3/7的一个亚种群⁺细胞随后表达Myf5、MyoD、Myog和Mrf4等肌生成调节因子(MRFs)。mrf的表达提交Pax3/7⁺细胞分化为MPCs(也称为成肌细胞)并促使其分化为肌肉细胞。在胎儿期末期，一部分Pax7⁺磁流变液⁺成肌细胞恢复到Pax7⁺磁流变液^{- - - - - -}细胞变成卫星细胞。因此，产生卫星细胞的过程涉及到mrf的及时抑制。然而，是什么抑制了mrf的活性和表达，一直是难以捉摸的。

在这项研究中，我们鉴定了棘细胞-鳞片同源物2 (Ascl2)作为卫星细胞生成过程中mrf的新抑制因子。所有mrf都包含一个基本的Helix-loop-Helix (bHLH)结构域，该结构域具有两个功能。首先，mrf的bHLH通常与无处不在的bHLH蛋白(也称为E蛋白)形成异源二聚体。其次，异二聚体MRF/ e蛋白与六聚体一致的DNA序列E-box (CANNTG)结合，激活靶基因的转录(图1A)。Ascl2也含有bHLH结构域，但其基本区域缺乏负责转录激活的关键氨基酸。反过来，当Ascl2与e蛋白二聚时，异源二聚体仍然能够与E-box结合，但不能激活肌肉基因的转录(图1B)。通过这种方式，Ascl2抑制MPCs的分化并促进其进入静止状态，从而促进卫星细胞的产生。

在骨骼肌发育的背景下，至关重要的是，Ascl2的表达在时间和空间上受到调节，这样大多数MPCs才能在成为卫星细胞之前正常分化为肌肉。在这方面，Ascl2在出生前注定成为卫星细胞的MPCs亚群中被短暂检测到。敲除Ascl2可增加MRFs的活性和表达，并阻碍卫星细胞的产生。相反，过度表达Ascl2抑制mrf的活性和表达，促进静止卫星细胞的产生。重要的是，MyoD或Myog的强制表达足以抵消异位Ascl2的影响。这些数据表明，Ascl2通过抑制mrf的转录活性来抑制肌生成，并确定Ascl2是抑制bHLH因子的新成员，bHLH因子是卫星细胞生成的关键。

曹国伟王¹，Shihuan旷^1，2
1美国印第安纳州西拉斐特普渡大学动物科学系
²美国印第安纳州西拉斐特普渡大学癌症研官方manbetx手机版究中心

出版

Ascl2通过拮抗肌生成调节因子的转录活性来抑制肌生成。
王超，王敏，Arrington J，单涛，岳峰，聂勇，陶华，匡生
2017年1月15日

离线阅读:

相关文章:

	自噬抑制减少颅面骨量巨噬(Macroautophagy，以下简称自噬)是在生理和病理条件下，通过降解错误折叠的蛋白质、回收功能失调的细胞器、产生能量燃料来维持细胞稳态的主要细胞内降解机制。自噬……
	蛋白质TMEM147是一种新的胆固醇调节剂。在陆生脊椎动物中，胆固醇是一种主要的固醇类脂质，具有多种至关重要的生物学作用。在细胞中，它是质膜的关键组成脂质，影响其…
	尺寸的复杂调控及其功能意义…在动物中，体型的变化通常受到环境条件的影响，并被认为具有适应价值。在蜜蜂中，许多物种表现出不同程度的社会性，……
	神经肌肉连接:在…肌肉和神经在一个特殊区域的水平上交流，即神经肌肉接点(NMJ)，这是一种突触连接，周围神经系统与骨骼肌纤维接触，控制着关键的…
	SETOC:通过不同的…癌症起源的系统进化理论(SETOC)是最近提出的一种基于两个基本原则的理论:(i) Margulian进化是一个合作和内共生的过程;
	十足甲壳类动物的肝胰腺，尤其是…肝胰腺是大约15000种十足甲壳类动物(包括虾、蟹、龙虾和小龙虾)消化道中最大的器官和代谢中心。回顾……