有症状的冠状动脉疾病患者常在心脏冠状动脉阻塞处接受支架治疗。尽管当前一代药物洗脱支架在短期内表现良好，但由于后期临床并发症，其长期疗效仍存在担忧。这些支架洗脱以西罗莫司为基础的抗增殖性mTOR抑制剂，以防止细胞过度生长和再次狭窄，称为支架内再狭窄。然而，它们也会导致动脉壁愈合过程的延迟，其特征是缺乏内皮细胞的再生和正常功能的恢复。健康和功能的内皮细胞对维持动脉屏障的完整性和防止脂蛋白和炎症细胞浸润是重要的，这是天然血管动脉粥样硬化的起源。在药物洗脱支架中，相对于裸金属支架，支架内动脉粥样硬化(所谓的新动脉粥样硬化)的发展更快，并且是支架后期事件的主要原因，如支架内斑块破裂导致的再狭窄和支架血栓形成。药物洗脱支架内发生新动脉粥样硬化可能需要几个月到几年的时间，而原生血管动脉粥样硬化则需要几十年的时间。因此，了解新动脉粥样硬化的原因以及如何预防它对于改善支架的长期疗效至关重要。

图1所示。Everolimus洗脱支架和Torin-2洗脱支架在60天，共聚焦面图像VE-Cadherin(红色)，p120(绿色)，随后是Everolimus洗脱支架在130天胆固醇喂养动物的3D渲染图，VE-Cadherin(红色)和内皮下巨噬细胞Ram 11(绿色)染色。《中华医学杂志》，2018;38(1):1 - 4。

我们小组先前的工作已经确定了西罗莫司促进内皮通透性的机制，独立于mTOR信号通路。西罗莫司(和类似物，如依维莫司洗脱支架[EES])通过结合FKBP12 (fk506结合蛋白12)抑制mTOR, FKBP12是RyR2 (ryanodine receptor 2)细胞内Ca2+释放通道的稳定剂。通过置换FKBP12.6 (12.6-kDa FKBP12;西罗莫司导致PKCα(蛋白激酶Cα)活化、p120磷酸化和p120 - VE-CAD解离，损害内皮屏障功能。这些结果表明，药物洗脱支架中屏障功能的损害可能是新动脉粥样硬化的主要原因，直接抑制mTOR而不含FKBP12.6的策略可能改善EBF并最终改善新动脉粥样硬化。

Emanuel Harari和Liang Guo等人发表在2018年9月的《动脉硬化、血栓形成和血管生物学杂志》(Journal of arterclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology)上的这项研究，利用兔动脉支架模型，将一种新型药物与用于药物洗脱支架的传统mTOR抑制剂依维莫莫斯进行了比较。这种新药被称为torin-2，是一种有效的选择性mTOR抑制剂。与临床上使用的依维莫司洗脱支架不同，在兔髂支架模型中，torin-2直接与mTOR结合(而不与FBP12.6结合)，并且不会损害内皮屏障功能。显微镜下，两种重要的细胞-细胞粘附连接蛋白VE-cadherin(血管内皮cadherin)和p120-catenin的存在也证明了完整的屏障功能。这两种蛋白质共同控制内皮细胞之间的紧密性，失去它们会导致动脉渗漏。用torin-2替代依维莫司可减少Evans Blue染料向血管壁的渗漏，并维持连接处高水平的粘附蛋白。这些结果表明，通过更有选择性地靶向mTOR，可能克服药物洗脱支架中出现的新动脉粥样硬化的长期问题。

图2所示。mTOR的差异性药理抑制及其对内皮屏障功能和新动脉粥样硬化的影响。A.依维莫司和其他“limus”洗脱支架对内皮屏障功能和新动脉粥样硬化的作用机制和影响。《中华医学杂志》，2018;38(1):1 - 4。

为了回答torin-2是否可以预防新动脉粥样硬化形成的问题，我们给植入torin-2洗脱支架的兔子提供高胆固醇饮食，而不是传统的依维莫司洗脱支架。结果显示，torin-2洗脱支架植入血管内皮功能的迅速恢复可以防止新动脉粥样硬化的发生，而依维莫司洗脱支架治疗的动脉很容易出现这种情况。

总之，我们的研究表明，进一步完善mTOR的分子靶向可能是开发新型药物洗脱支架的一个有希望的策略。

我是郭亮，我是阿洛克·芬恩
CVPath研究所，美国马里兰州盖瑟斯堡

出版

直接靶向mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)激酶改善药物洗脱支架内皮通透性。
Harari E, Guo L, Smith SL, Paek KH, Fernandez R, Sakamoto A, Mori H, Kutyna MD, Habib A, Torii S, Cornelissen A, Jinnouchi H, Gupta A, Kolodgie FD, Virmani R, Finn AV
动脉粥样硬化血栓血管生物学杂志2018年7月19日

离线阅读:

相关文章:

	无镍，内置纳米管药物洗脱支架冠状动脉疾病是导致心力衰竭的常见原因。冠状动脉疾病(CAD)是由受损动脉壁内脂质和脂肪堆积引起的，限制了…
	间充质干细胞分泌组在糖尿病…糖尿病患者的数量从1980年的1.08亿增加到2014年的4.22亿，增长了四倍，到2040年，这一数字将达到642人……
	关节复位治疗有症状的柔韧性平足畸形…柔性扁平足是儿科人群中常见的畸形。由于韧带松弛，足部无法在三个接触部位支撑体重。
	l -美西坦医疗级蜂蜜治疗…最近的一项临床研究表明，与传统治疗方法相比，l -美西坦可以改善唇疱疹的愈合时间。此外，疼痛和瘙痒减轻。冷……
	加拿大安大略省心力衰竭结果的性别差异心力衰竭是全世界男女死亡的主要原因。尽管最近在治疗心力衰竭方面取得了进展，但仍有许多东西需要学习。
	城市男女心衰诊断趋势分析心脏衰竭仍然是男女死亡和残疾的一个重要原因。据估计，五分之一的人将在他们的一生中被诊断为心力衰竭。