活化的PI3K-AKT的存在是成功化疗的主要障碍。由于PI3K-AKT在许多健康组织中被激活，因此PI3K-AKT的化学抑制剂不可避免地会产生许多不想要的副作用。通过使用一种名为β -环糊精(βCD)的胆固醇靶向药物，我们开发了一种副作用很小的灭活PI3K-AKT的方法(图1)。

图1所示。β-环糊精是由七个糖分子连在一起形成一个圆柱形结构。圆柱体内部是疏水的，可以隔离包括胆固醇在内的许多疏水分子。

然而，它在体内的作用只持续了几个小时。为了利用活化的PI3K-AKT缺失的优势，我们需要非常快速地诱导细胞凋亡。我们通过2-脱氧葡萄糖(2DG)和ABT-263 (ABT)两种药物联合靶向线粒体来实现这一目标，并在联合药物中添加bCD。由此产生的2DG-βCD-ABT三重组合几乎杀死了我们测试的所有培养细胞，包括健康的生长细胞。例外的是胰腺癌细胞，因为它们表达MDR蛋白，这可以阻止ABT进入细胞，而静止细胞不吸收2DG。所有在治疗中死亡的细胞都来自同时服用了2DG和ABT的细胞，或者同时服用了三种药物的细胞。当2DG被注射到体内时，它被高度糖酵解的细胞吸收。这些细胞包括脑细胞、剧烈运动后的肌肉细胞、发炎组织中的细胞和癌细胞;这些正是PET扫描中显示的细胞。

图2所示。这种联合疗法限制了这三种药物对大脑外癌细胞的暴露。

相反，由于ABT和βCD不能穿过血脑屏障，脑细胞不会暴露于这两种物质。因此，如果患者避免剧烈运动，炎症得到控制，那么唯一暴露于这三种药物的细胞将是脑外的癌细胞，这使得三联疗法安全有效(图2)。最后，我们还表明，2DG、βCD和TRAIL联合使用可以杀死前列腺癌细胞。

Ryuji山口
关西医科大学，平方市，日本

出版

β-环糊精靶向胆固醇可致敏癌细胞凋亡。
杨国强，杨国强
2015年12月21日

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