细胞内pH (pHi)的严格调节是维持细胞基本功能所必需的，例如参与细胞通讯和活力(图1A)。在哺乳动物皮质神经元中，pHi -的调节主要由作为酸挤出剂的膜结合转运蛋白(如NHE、NBE、NCBE、MCT、H⁺- atp酶)或酸负载物(如CBE、MCT)(图1B)，并通过CO2/ hco3系统或蛋白质进行缓冲，从而将脑组织神经元群体的pHi维持在7.0-7.4的范围内。众所周知，神经元活动的临界增加之后，相关皮质神经元的ph值会轻微至中度下降，这反过来又足以降低局部生物电活动(这里称为“节流”假说)。净自由质子增加的机制包括能量代谢增强、单胺能神经传递和跨膜钙的刺激^{2 + /}H⁺腺苷三磷酸酶。例如，自由质子通过增加细胞外腺苷活性和降低间隙连接、神经递质受体或跨膜电压门控钠的功能来降低兴奋性⁺-和Ca^{2 +}-通道，此后，由ph调节补偿。然而，ph调节可能被pHi持续下降超过0.4 ph单位(例如缺氧或兴奋性毒性)所淹没，从而增加细胞死亡的风险。

图1所示。几乎所有基本的细胞功能(A中的例子)都依赖于神经元pH (pHi)的调节，而神经元pH (pHi)是由跨膜酸挤压器和酸装载器(B)以及缓冲器介导的(c.f. M. Chesler, Physiol Rev 2003;83: 1183 - 221)。ICS=胞内空间，ECS=胞外空间。(C):先前用BCECF-AM染色的成年ca3神经元(海马切片，豚鼠)经维拉帕米(50µM)进行细胞内酸化。维拉帕米介导的对ca3神经元细胞内自发性癫痫样爆发活动的抑制如图所示。在此抑制之前，维拉帕米(50µM)在过浓液中放置8分钟，维拉帕米冲洗后15分钟内再次出现爆发活动。

本研究小组发现，一些现代抗惊厥药(左乙拉西坦和托吡酯)可以减弱pHi调节，使皮质神经元的pHi适度降低0.3 pH单位，这在各种体外动物癫痫模型中被证明足以抑制癫痫活动。在这里，我们通过另外两种药物——苯基烷基胺l型钙，扩大了那些有可能降低皮层神经元pHi的抗惊厥药的名单^{2 +}-通道阻滞剂维拉帕米(图1C)和环路利尿剂乙酸。维拉帕米或利尿剂可有效抗惊厥，如果联合应用于药物治疗抵抗性癫痫疾病(如Lennox-Gastaut综合征或Dravet综合征)，通常发生在幼儿或新生儿中。问题来了，这两种药物是否都能作为抗惊厥药，对年轻的癫痫患者的大脑特别有效。幼儿期癫痫往往难以治疗，这似乎取决于早期发作癫痫和/或通道病变(如电压门控钠通道基因突变)的严重程度，如德拉韦综合征谱系障碍。一个重要的因素可能是，不成熟的大脑通常比成年人的大脑更容易癫痫发作。在这个关键时刻，成人大脑中后者的信号主要是抑制性神经递质γ -氨基丁酸(GABA)，显然具有年龄特异性，并且强烈依赖于pHi。在新生儿海马中，GABA可能促进癫痫发作，因为GABA的传递伴随着突触后神经元的巨大去极化兴奋电位。值得注意的是，通过应用弱酸丙酸，细胞内轻微酸化(0.06 ph -单位)被证明可以强烈抑制这些巨大的去极化gaba能电位(Ruusuvuori等人，J Neurosci 2010;30: 15638-42)。动物实验的证据表明，受严格调控的稳态pHi，如年轻成年海马锥体神经元(pHi ~ 7.2)，随着年龄的增长，通过脑组织ph调节装置(如缓冲能力或跨膜酸/碱转运体的活性)的变化而下降约0.1 ph -单位(Roberts and Chih, brain Res 1998;779: 271 - 275)。 This may render aged neurons more susceptible to metabolic stress and cell death on the one hand and less susceptible to develop spontaneous seizure activity on the other hand. Aberrantly stressed neurons might be more vulnerable even to short-lasting and smaller decreases of pHi and will perish, which might stimulate the plasticity and neurogenesis in sensitive brain regions.

药物如何影响脑pH值的多种实验结果和假设建议(c.f. Bonnet等，Br J Pharmacol 2010;159: 474-83)应该激励神经药理学家更仔细地研究大脑ph调节系统。例如，跨膜酸或碱转运体(图1B)被认为是传统或新型抗惊厥药的有希望的靶点。

Udo阀盖¹和马丁Wiemann^2
1Evangelisches Krankenhaus castro - rauxel，精神病学，心理治疗学系，
心身医学，D-44577 castro - rauxel，德国
²德国肺健康研究所，D-48149米斯特，德国

出版

维拉帕米和乙酸与海马ca3神经元的神经元酸化有关(切片制备，豚鼠):对其抗癫痫效力的贡献?
博尼特U，维曼M
Pharmacol Res. 2016年8月

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