Choroideremia (CHM)是一种致盲性遗传性眼病，男性儿童早在5岁时就会出现夜盲症，随后在青春期失去周围视野，最终在成年后期完全失明。在超过30%的患者中，这种疾病是由无义突变引起的，这种突变在CHM基因中引入了异常的停止信号，阻断了正常的蛋白质产生。到目前为止，还没有有效的治疗方法，所以他们面临着不可避免的失明的未来。

在此之前，我们利用了一类被称为氨基糖苷类抗生素(包括庆大霉素和帕罗霉素)的能力来覆盖无义突变，并部分恢复斑马鱼CHM模型中的全长功能蛋白。治疗显示出显著的预防视网膜变性和预期寿命增加1.7倍的CHM斑马鱼(通常只能活到5天大)。然而，氨基糖苷类药物长期用于人类患者是不安全的，因为它会对耳朵和肾脏产生严重的毒副作用。

Ataluren(也被称为PTC124或Translarna)^TM)是一种新型药物，设计用于比氨基糖苷类更有效地克服异常停止信号，但具有更安全的特性。我们测试了ataluren及其衍生物PTC-414在两种不同的CHM模型中的安全性和有效性，这两种模型都含有致病的无义突变(i)斑马鱼模型和(ii)从CHM患者皮肤活检中提取的称为成纤维细胞的人类细胞。两种药物都比氨基糖苷类药物更安全，阿塔鲁醛对斑马鱼的耳朵或肾脏没有明显的毒性作用，但PTC-414确实影响肾功能。总的来说，ataluren和PTC-414成功地阻止了斑马鱼视网膜变性的发生(图1)，并改善了斑马鱼的总体健康状况(点击链接查看治疗后斑马鱼的实时成像视频文件)，预期寿命延长了2倍，达到10日龄。在药物治疗的斑马鱼中，正常蛋白的平均产量增加了20%，这导致了98% (ataluren)和68% (PTC-414)蛋白功能的增加。相比之下，在药物治疗的患者成纤维细胞中没有检测到蛋白质，这被认为是由于实验技术检测低水平蛋白质的灵敏度限制。然而，当测量蛋白质功能时，与基线未处理的细胞相比，这显示出42% (ataluren)和36% (PTC-414)的活性增加。

Ataluren已获得欧盟批准用于治疗杜氏肌营养不良症(Duchenne Muscular Dystrophy)，在患者口服6分钟步行试验中发现了临床益处。该药物已在患有囊性纤维化的儿童和成人患者中进入三期临床试验，显示胸部症状有所改善。Ataluren具有良好的安全性，记录的轻度和中度副作用很少。目前，我们正在对CHM进行详细的临床研究，以了解该疾病的自然史，并确定最合适的治疗窗口。ataluren的临床试验即将到来，可能为CHM患者以及相关的遗传性视网膜疾病(如视网膜色素变性、Usher综合征和Bardet-Biedl综合征)提供潜在的治疗方法。因此，一种安全靶向无义突变的分子疗法可以以一种与疾病和基因无关的方式治疗相当大比例的患者，使该方法既实用又经济。无义突变是造成三分之一以上遗传性眼病的原因。

•玛利亚Moosajee
伦敦大学学院眼科研究所和穆尔菲尔德眼科医院NHS基金会信托基金，英国伦敦

出版

PTC124和新型衍生物PTC-414在人绒毛膜血症成纤维细胞和无义介导的斑马鱼模型中对REP1功能的恢复
Moosajee M, Tracey-White D, Smart M, Weetall M, Torriano S, Kalatzis V, da Cruz L, Coffey P, Webster AR, Welch E
2016年8月15日