蛋白质是细胞的工作单位，由成千上万的基因编码，将它们的信息传递给中间分子，信使RNA (mRNA)。为了让这种信息流——从基因到RNA(转录)，然后进入蛋白质(翻译)——正常发生，细胞已经发展出了几个检查点和机制来限制错误的发生和传递。其中一些机制在mRNA水平上起作用，以确保从基因转录的信息在mRNA翻译后产生适当的功能蛋白。

无义介导的mRNA衰变(NMD)是一种翻译依赖的监视机制，它可以快速降解带有过早停止密码子(ptc)的转录本，就像那些带有无义突变的转录本一样。通过这种方法，NMD避免了产生可能在细胞中发挥有害功能的有缺陷的、截断的蛋白质。然而，随着近几十年来高通量技术的发展，研究人员发现NMD不仅仅是一种mRNA质量控制机制。官方manbetx手机版这一途径以大约10%的正常野生型哺乳动物转录物为靶点，被称为NMD自然靶点，是基因表达调控的一种机制。这些nmd靶标包含将其终止密码子置于过早环境中的特定特征，其中包括:1)长3 '先导序列[也称为3 '非翻译区(UTR)]，干扰正常的翻译终止过程;ii) 3'UTR内存在内含子，导致外显子连接复合物(EJCs)的沉积，EJCs是mRNA剪接后募集的一组RNA结合蛋白，可增强NMD;iii)上游开放阅读框(uorf)的存在——位于编码预期蛋白质的主要编码框上游的小编码区——其终止密码子在翻译后可以被NMD机制识别为过早的。

图1所示。无义介导的mRNA衰变(NMD)在细胞中的双重功能。NMD降解带有无义突变的转录本，因为新的终止密码子被认为是一个过早终止密码子(PTC)。然而，一些正常转录本也可以被NMD降解，因为它们在过早的环境中显示停止密码子。这包括具有长3 '非翻译区(utr)的转录本，停止密码子下游外显子连接复合物(EJCs)的存在，以及上游开放阅读帧(uorf)的存在。CDS: mRNA的编码区。

NMD控制基因表达的能力与哺乳动物发育、细胞分化和生存等多种生物过程的调控有关。因此，研究发现，NMD活性及其调控对于维持胚胎活力、推动肝脏发育和再生、精子发生、肌肉发生和神经发育至关重要，通过确保这些环境中所需的正确基因表达模式。此外，NMD功能与应激反应的动态调控回路相关联:在基础条件下，当不需要时，NMD会降解编码几种应激反应蛋白的转录本;然而，在胁迫过程中，特定激酶对真核起始因子2 (eIF2α) α亚基的磷酸化阻止了翻译起始，从而抑制了NMD的作用，从而使那些负责解决胁迫的蛋白得以表达。当体内平衡恢复后，eIF2α再次变得活跃，允许NMD功能关闭应激反应。

自发现以来，NMD已与几种人类疾病有关，包括β-地中海贫血、囊性纤维化、杜氏肌营养不良症和癌症。这很容易解释为，大约30%的遗传疾病是由ptc引入的突变引起的，因此可能受到NMD的影响。特别是在癌症方面，肿瘤细胞已经找到了利用NMD的质量控制和基因表达调节功能来适应和增殖的方法;通过选择性地获得肿瘤抑制基因中的ptc，癌细胞使用NMD来增强其不受约束的生长;相反，肿瘤微环境介导的NMD抑制为肿瘤细胞存活和增殖提供了必要的适应条件。

希望在不久的将来，了解NMD与正常细胞和病理生理过程建立的分子机制和相互作用的复杂性将有助于开发新的和更充分的治疗相关疾病的策略。

拉斐尔·费尔南德斯Luísa罗马
人类遗传学系，国立研究所Saúde Ricardo Jorge，葡萄牙里斯本
里斯本大学，理学院，BioISI -生物系统和综合科学研究所，葡萄牙里斯本

出版

无义介导的mRNA衰变在发育、应激和癌症中的作用
拉斐尔·费尔南德斯，贡纳萨洛·诺盖拉，保罗·达·科斯塔，弗朗西斯科·平托，Luísa罗马
生物医学工程学报，2019

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