骨质疏松症是绝经后雌激素水平不足和破骨细胞与成骨细胞平衡破坏的结果，骨质疏松症是一种常见的系统性骨骼疾病，与骨矿物质密度低和病理性骨折有关。用于治疗的主要药物是抗吸收剂和盐酸雷洛昔芬(雷洛昔芬)，它可以阻止破骨细胞的作用和发育。雷洛昔芬是苯并噻吩衍生物，药理学分类为选择性雌激素受体调节剂，对预防和治疗骨质疏松症有效。它主要以60mg片剂作为患者每日剂量供应，并被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症。然而，雷洛昔芬属于生物药品分类系统(BCS)第II类药物，其绝对生物利用度(英航由于雷洛昔芬的水溶性差和广泛的首过代谢，口服给药的雷洛昔芬的损失约为1.7%。因此，假设如果雷洛昔芬能够有效地预防和治疗骨质疏松症，它可能是一种更有效的药物英航可以增强。

图1所示。雷洛昔芬纳米颗粒与薄荷醇联合经皮渗透途径及疗效观察。(A)巨噬细胞作用的透皮渗透机制。(B) 0.3% mRal-NPs处理后OVX大鼠骨硬度的变化。平均值±标准差n=5-8。*各类别与载具比较P<0.05。

透皮给药系统提供了一种避免首过代谢和药物-药物相互作用的方法，并且已经研究了任何通过透皮途径增强药物递送的技术，例如纳米颗粒。然而，大于100 nm的纳米颗粒很难穿透角质层，并且100 nm以下的纳米颗粒的生产成本很高。综上所述，我们提出了一种含有纳米颗粒(100 nm - 450 nm)和渗透促进剂(薄荷醇，一种萜烯醇)的透皮配方，并证明了该透皮配方是否对治疗骨质疏松症有用。

一般来说，我们知道，通过角质层是经皮吸收的限速步骤，并且对渗透具有最大的阻力。雷洛昔芬纳米颗粒从透皮配方中超过100纳米的渗透也受到角质层的阻碍。另一方面，2%薄荷醇优先分布到角质层的细胞间隙，从而改变角质层的屏障特性，导致脂质结构域的可逆破坏，并且薄荷醇纳米颗粒(mRal-NPs)穿透角质层的屏障，溶解在皮肤组织中，并作为可溶性雷洛昔芬从皮肤中释放出来(图1A)。

阐明雷洛昔芬纳米颗粒的透皮吸收机制具有重要意义，并且已知内吞作用是纳米药物跨膜运输的主要途径。在使用雷洛昔芬纳米颗粒(100 nm - 450 nm)的研究中，由于雷洛昔芬纳米颗粒到达下层表皮，因此微胞吞作用是雷洛昔芬纳米颗粒穿透皮肤的一种内吞作用通过角质层，并通过微胞酌被吸收到细胞中(图1A)。

以去卵巢大鼠(OVX大鼠)为模型，证实了mRal-NPs对骨质疏松症的治疗作用。卵巢切除术后OVX大鼠骨骼中的Ca含量和硬度下降，0.3% mRal-NPs的应用减轻了OVX大鼠骨骼中Ca含量和硬度的下降(图1B)。这些结果表明，mRal-NPs为骨质疏松症提供了有效的治疗方法。

综上所述，我们发现薄荷醇削弱了角质层的屏障功能，使雷洛昔芬颗粒在大约100 nm - 450 nm的尺寸下进入下层表皮。之后，雷洛昔芬溶解扩散到表皮、真皮层，最终被血液循环吸收(英航8.5%)。血浆雷洛昔芬水平的提高为骨质疏松症提供了有效的治疗方法。这些发现提供了重要的信息，可用于设计旨在开发使用纳米颗粒的透皮给药系统的进一步研究。

永井纪明和川崎直仁
日本大阪市东大阪小川3-4-1近畿大学药学院

出版

含有雷洛昔芬纳米颗粒的骨质疏松治疗透皮配方的设计。
永井N，绪方F，大竹H，中泽Y，川崎N
国际纳米医学杂志。2018年9月6日

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