临床利用的Nalfurafine与纳曲酮结合使用,可防止过量饮酒和“复发”万博官方manbext手机网址

酒精成瘾构成了巨大的公共卫生费用[美国/年在美国,经济成本> 2000亿美元]。对啮齿动物的药理研究表明,卡帕 - 阿片受体(Kor)激动剂会减少饮酒和奖励。万博官方manbext手机网址然而,“经典” Kor激动剂会在人类中产生镇静和烦躁不安,这些副作用限制了其临床使用潜力。

Nalfurafine是第一个也是目前唯一的临床批准的Kor Agonist作为抗蓬勃性治疗,在人类(镇静,抑郁症或烦躁不安)中缺乏副作用,尤其是在最近的有关Remitch®安全性和有效性的后市场报告中(Nalfurafine盐酸盐的安全性和有效性)超过4000名患者,为2.5-5 ug/day)。Nalfurafine是一种口服的小分子和中央作用的Kor激动剂;行动持续时间很长(生物半衰期14-25小时)。

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图1. Nalfurafine(NFF,1ug/kg)与Naltrexone(NTX,1 mg/kg)结合对雄性酒精剥夺效应(ADE)模型中酒精“复发”摄入的影响(a,n = 10)和女性(B,n = 8-10)在过度饮酒1周后。万博官方manbext手机网址

最近,我们检查了纳尔列芬对酒精饮用的药理作用,发现:(a)纳尔富拉法丁剂量依赖性地降低了过度饮酒范式的酒精消耗(适合酒精依赖的适万博官方manbext手机网址当动物模型);(b)重要性,纳尔列芬的重复给药降低了酒精消耗而没有表现出任何耐受性。为了确定潜在的不良影响,我们进一步观察到了纳尔列芬没有产生无毒症(蔗糖和糖精饮用),焦虑症(升高的迷宫测试)或镇静(自发的运动活动)行为。这些令人兴奋的数据一起,通过重新利用临床利用纳尔列拉芬来提出一种潜在的治疗酒精中毒方法。

随着酒精在大脑中的多种作用,针对多种神经元系统的组合药物对单疗法策略具有增强的功效。尽管纳曲酮是部分有效的,但单目标药物疗法的治疗价值有限,这表明需要更好的疗效。我们的研究表明,纳尔列芬与纳曲酮的组合的作用大于单独使用任何一种药物的作用。这种有趣的方法也是在低剂量下选择两种化合物,副作用很少,当作为一种新颖的配方提供时,它们有可能减少酒精。将低剂量纳曲酮与纳尔氟芬相结合是减少饮酒过量的有效策略。从临床开发的角度来看,这种策略受益于这些药物中的每种药物都已经在人类中使用,因此将它们以较低剂量的方式结合起来是一种低风险的方法。

由于酒精复发是酒精中毒开发药物开发的重要目标,因此我们使用小鼠“复发”模型进一步研究了Nalfurafine的药理作用,以确定其潜在的潜力为抗雷神化合物。具体而言,单独的纳尔列芬以剂量依赖性的方式防止酒精“复发”(酒精中毒的关键特征),而纳尔富尔芬酸盐加纳曲酮(均低剂量)更有效(图1)。

总之,我们的目标是将基础研究发现转化为诊所的突破性药物:开发一种基于组合的新颖配方(Nalfurafine+Nalt官方manbetx手机版rexone),以防止过量饮酒,渴望“渴望”酗酒。这两个小分子已在诊所中都有记录的安全性,因此具有新型抗酒精剂制剂的快速翻译潜力。这一新发现对酒精使用障碍的药物治疗领域至关重要。

致谢。NIH AA021970(YZ)和罗伯逊治疗发展基金(YZ)。为了纪念玛丽·珍妮·克里克(Mary Jeanne Kreek)博士(2021年3月27日去世)。

Yan Zhou
洛克菲勒大学的成瘾性疾病生物学实验室,
纽约市约克大街1230号,美国纽约10065,美国

出版物

临床利用的Kappa-阿片受体激动剂Nalfurafine与低剂量纳曲酮结合可防止雄性和雌性小鼠酒精样饮酒
Yan Zhou,Mary Jeanne Kreek
脑部。2019年12月1日

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